Día Mundial de la Celiaquía
Autora: Dra. María Patricia Gentili
Enfermedad Celiaca (EC) al 2022, ¿Qué sabemos hoy?
La definición actual de la EC es la de una enfermedad autoinmune multisistémica desencadenada por la ingesta de gluten en personas con cierta predisposición genética. Se caracteriza por una combinación variable de manifestaciones clínicas asociadas al consumo del gluten, elevación en sangre de autoanticuerpos específicos (antitransglutaminasa y antiendomisio), una lesión intestinal variable en el duodeno y la presencia de al menos una de las dos variantes de riesgo: HLA-DQ2 ó HLA-DQ8. Sin embargo, para el desarrollo de la enfermedad deben involucrarse otros genes puesto que el 30% de la población general expresa HLA tipo DQ2 y evidentemente solo una minoría de estos es susceptible desarrollar EC. Algunos de estos genes no HLA son: COELIAC2 que contiene clusters de genes de citoquinas, COELIAC3 que codifica la molécula CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyteantigen 4) y COELIAC4 (gen de la miosina y genes de interleuquinas 2 y 21y otros genes relacionados a la respuesta inmune).
La EC ha pasado de considerarse una enfermedad pediátrica a ser una enfermedad diagnosticada en todas las edades de la vida con una gran heterogeneidad clínica en todos los grupos etarios. Presenta una prevalencia entre 0.75 -1% de la población general diagnosticada por serología y/o biopsia.
La presencia en el intestino de fragmentos de gluten sin digerir (gliadinas), una permeabilidad aumentada en el epitelio intestinal, la acción de la enzima transglutaminasa sobre las gliadinas y la expresión de proteínas HLA DQ2 o DQ8 en la superficie de células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas, los macrófagos o los linfocitos B, son clave en el proceso patogénico. La respuesta innata en la EC se caracteriza por una sobre-expresión de interleuquina 15 por los enterocitos que determina la activación de linfocitos intra-epiteliales del tipo natural killer. Estos linfocitos ejercen su acción citotóxica sobre los enterocitos que expresan complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) tipo I en situaciones de inflamación.
La respuesta adaptativa es liderada por linfocitos T CD4+ anti-gliadina que se activan al interactuar con el péptido de gliadina en el contexto de las células presentadoras de antígenos con complejo mayor de histocompatibilidad HLA-DQ2 o HLA-DQ8, expresando citoquinas pro-inflamatorias, especialmente interferón-gamma. Se genera una cascada inflamatoria con liberación de metaloproteinasas y otros mediadores que inducen hiperplasia de criptas y daño de las vellosidades.
Existen factores ambientales en la infancia que pueden tener un rol en el desarrollo de EC como el momento de la introducción de gluten, la lactancia materna, infecciones por Helicobacter pylori, Adenovirus y Rotavirus.
En el 2013 se publicaron los resultados del consenso de expertos de Oslo que homogeneizó las definiciones relacionada a la EC, dada la extensa heterogeneidad de conceptos en relación a las formas de manifestación de la misma.El consenso acepta los términos de:
EC asintomática (diagnosticada con serología y biopsia en pacientes sin síntomas; equivalente al concepto de EC silente).
EC clásica (con síntomas de malabsorción -diarrea, esteatorrea, descenso ponderal, hipoalbuminemia).
EC no clásica (sintomáticos, pero sin síntomas de malabsorción).
EC subclínica (con manifestaciones bajo el umbral de detección por síntomas o signos clínicos, que pueden corresponder por ejemplo a alteraciones de laboratorio).
EC sintomática (con síntomas clínicamente evidentes gastrointestinales o extra-intestinales)
EC potencial (pacientes con serología positiva pero con biopsia de intestino delgado normal).
El consenso sugiere eliminar el uso de los términos EC típica, EC atípica, EC manifiesta, EC latente y EC silente.
En la actualidad, el 20% de los diagnósticos de enfermedad celíaca corresponden a pacientes de más de 60 años y la forma de presentación tiende a ser monosintomática y más extradigestiva cuanto mayor es la edad. Los síntomas más habituales son los propios del síndrome de intestino irritable, los dolores óseos y articulares, la hinchazón y la anemia. Los síntomas clásicos de malabsorción son 15 veces menos frecuentes que las formas atípicas (ya sean digestivas o extradigestivas), y la triada clásica que se observa en la infancia no se da en población adulta.
La EC puede manifestarse a edades muy tempranas con la triada clásica: diarrea, distensión abdominal y estancamiento ponderoestatural o malnutrición. Pero no es obligatorio este cuadro, pudiendo observarse, sobre todo a medida que el niño crece, fatiga, pubertad retrasada, amenorrea o dermatitis herpetiforme. Además, puede detectarse elevación inexplicada de las transaminasas o anemia, por malabsorción de hierro en el duodeno/yeyuno o por la inflamación crónica que acompaña a esta enfermedad. Puede haber también déficit de vitamina B12, aunque es más raro. También puede cursar la enfermedad de forma asintomática, especialmente en los grupos de riesgo, que son los familiares en primer y segundo grado del paciente celíaco. Existe una diversa gama de patologías autoinmunes asociadas a EC como Diabetes mellitus tipo 1, Cirrosis biliar primaria, Tiroiditis autoinmune, Deficiencia de IgG A, Miocardiopatía idiopática dilatada, Enfermedad de Adisson, Miocarditis autoinmune, Nefropatía por IgG A, Síndrome de Sjögren, Alopecia areata, Lupus eritematoso sistémico, Atopia, Hepatitis autoinmune, Enfermedad inflamatoria intestinal, Colangitis autoinmune, Vasculitis sistémica y cutánea, Psoriasis , Polimiositis, Artritis idiopática juvenil, Anomalías neurológicas.
Las pruebas de laboratorio dosan los anticuerpos específicos de enfermedad celíaca en sangre: los antitransglutaminasa IgA (test de elección en casos de sospecha tanto para niños como para adultos), antiendomisio IgA (test de confirmación para resultados positivos de antitransglutaminasa IgA) e anti péptidos deaminados de gliadina IgG (test de apoyo en el caso de bebés o en pacientes con déficit de IgA,o pacientes con alta sospecha clínica y antitransglutaminasa IgA negativa). El estudio serológico debe efectuarse mientras el paciente consume gluten, ya que el nivel de anticuerpos disminuye tras iniciar una dieta sin o baja en gluten. En opinión de expertos, si durante el proceso diagnóstico el paciente ha retirado el gluten, se recomienda realizar una dieta normal, de al menos 3 rebanadas de pan al día durante 1 a 3 meses, y repetir los anticuerpos. Con la primera determinación de antitransglutaminasa IgA debe realizarse siempre una cuantificación de IgA sérica total, ya que, en caso de déficit selectivo de IgA, se recomienda usarse los antitransglutaminasa IgG y/o péptidos de gliadinas deaminados IgG. Otras causas de falsos negativos son el tratamiento con inmunosupresores y la dermatitis herpetiforme, frecuentemente seronegativa.
Por otro lado, el estudio de los linfocitos intraepiteliales mediante citometría de flujo a partir de las biopsias duodenales, aunque no disponible de rutina, ayuda a identificar diferentes subtipos de estas células cuya elevación es característica de la enfermedad celíaca, y aporta al diagnóstico de la enfermedad celíaca refractaria. Los linfocitos intraepiteliales en sujetos sanos poseen mayoritariamente los marcadores proteicos CD3 y CD8 en su superficie, con predominio de las cadenas alfa y beta en sus receptores. En sujetos celíacos aumentan notablemente los linfocitos cuyos receptores contienen las cadenas gamma y delta mientras que en enfermedad celíaca refractaria no se detectan los marcadores CD3 ni CD8 en superficie, aunque los complejos proteicos CD3 tienen una localización intracelular, encontrándose en el citoplasma.
En pacientes que hacen dieta sin gluten sin un diagnóstico previo o con un diagnóstico dudoso, se están desarrollando pruebas encaminadas a detectar la activación inmunológica característica de la EC tras una breve reintroducción del gluten en la dieta (prueba de provocación), de tan sólo 3 días. La técnica de ELISPOT permite detectar la activación de linfocitos en respuesta al gluten midiendo la producción de interferón gamma (IFN-g). Sólo los pacientes celíacos poseen linfocitos capaces de activarse y liberar IFN-g cuando entran en contacto con gluten. De manera similar, el test de activación de tetrámeros emplea unos tetrámeros artificiales consistentes en 4 moléculas HLA acopladas a péptidos desamidados de gliadina para evaluar si son reconocidos por linfocitos específicos a través de su receptor (TCR). Estos linfocitos sólo están presentes si el paciente es celíaco y pueden detectarse por citometría de flujo.
El principal componente genético de la EC se localiza en los genes HLA DQA1 y DQB1, concretamente en las variantes de estos genes que dan lugar a las proteínas HLA DQ2 y DQ8. Así, la proteína DQ2 resulta de la combinación de los alelos DQA1*05 y DB1*02, mientras que la proteína DQ8 es fruto de la combinación de los alelos DQA1*03 y DQB1*03:02. Teniendo en cuenta que las proteínas DQ2 y DQ8 están presentes en la práctica totalidad de las personas celíacas, pero también en algo más del 30% de la población sana, el estudio genético tiene poco valor cuando el resultado es positivo. Sin embargo, cuando el resultado es negativo, sí se puede afirmar casi con total certeza que el paciente no es celíaco ni lo será (elevado valor predictivo negativo). El estudio genético es necesario para realizar el diagnóstico sin biopsia en niños y adolescentes que cumplan una serie de requisitos adicionales, y se recomienda realizarlo en familiares de pacientes celíacos para descartar la enfermedad y así evitar los controles analíticos anuales.También es aconsejable si el diagnóstico dudoso, atrofia de vellosidades en ausencia de anticuerpos en sangre (atrofia seronegativa), los casos con linfocitosis intraepitelial sin atrofia (lesión Marsh 1) o los casos en los que no hay una buena respuesta clínica a la dieta sin gluten. Además, es útil en pacientes que han iniciado la dieta sin gluten sin un diagnóstico previo o en aquellos con sospecha de sensibilidad al gluten no celíaca. Por último, en los informes con el resultado del estudio genético es necesario indicar si se han detectado las proteínas de riesgo HLA DQ2 ó DQ8, y en caso de que no, habría que especificar si está presente alguno de los alelos que conforman la proteína DQ2, es decir, DQA1*05 o DQB1*02, ya que su presencia aislada es compatible con la enfermedad y no permitiría descartarla al 100%.Si la técnica de análisis empleada lo permite, es interesante indicar la carga genética del alelo DQB1*02 y de la variante proteica DQ8, ya que la presencia de cualquiera de ellas en homocigosis incrementa el riesgo de la enfermedad. Y también es bueno reflejar las variantes detectadas en los genes DQA1 y DQB1 aunque no sean de riesgo, para disponer de la información completa de este estudio genético. Todo ello permite indicar si el riesgo detectado es muy alto, alto, moderado, bajo o nulo según los criterios vigentes.
La biopsia intestinal (BI) sigue siendo una prueba clave en el diagnóstico de la EC en adultos, sólo en casos muy concretos permite identificar si existe ensanchamiento de las criptas y atrofia de las vellosidades intestinales.
La enfermedad celíaca diagnosticada con atrofia de vellosidades en ausencia de anticuerpos es infrecuente. Aunque la EC es la causa más común de atrofia seronegativa, es necesario descartar otras posibles causas para evitar diagnósticos erróneos (giardiasis, fármacos como el Olmesartán, la enfermedad de Crohn, tratamientos radiológicos o las enteritis eosinofílicas, los antiinflamatorios no esteroideos o el micofenolato).
Resumiendo, en la actualización de criterios 2020 de la ESPHN
• Confirman que los anticuerpos antitransglutaminasa IgA deben determinarse en primer lugar en el estudio de la EC junto con la cuantificación de IgA sérica. Si existe déficit de IgA, en un segundo paso hay que estudiar los anticuerpos isotipo IgG.
• Plantean la posibilidad de realizar el diagnóstico de EC en pacientes asintomáticos sin necesidad de realizar una BI, siguiendo los mismos pasos que en los casos sintomáticos. No obstante, al ser menor el valor predictivo positivo de los niveles altos de antitransglutaminasa, la decisión de no realizar la BI debe ser evaluada de forma individualizada y consensuada con los padres y el paciente, si este tiene la edad adecuada.
• No consideran la posibilidad de diagnóstico de EC sin BI en los pacientes con Diabetes Mellitus tipo I asintomáticos, puesto que la evidencia científica en este grupo de pacientes no es suficiente.
• Mantienen la necesidad de diagnóstico con BI en los casos de déficit de IgA, por la falta de datos sobre el valor predictivo de lesión intestinal de los anticuerpos IgG.
• Establecen que el estudio de HLA no es necesario en aquellos pacientes en los que hay que realizar biopsia o los antitransglutaminasa son más de 10 veces el valor normal para el método. Estaría indicado solo para cribado de población de riesgo y en casos dudosos.
Finalmente, la prueba de provocación con gluten ya no forma parte de la rutina de diagnóstico en pediatría y se reserva para casos de diagnóstico dudoso. No está recomendada antes de los 5 años ni llegada la pubertad para no interferir en el crecimiento.
El control de la dieta sin gluten en adultos es menos fiable que en niños porque es mayor el número de pacientes sin anticuerpos en el momento del diagnóstico y en todo caso no siempre se elevan claramente ante una transgresión dietética. Las nuevas metodologías, como el análisis de gluten en heces, demuestran que un 30% de los pacientes cometen transgresiones de manera inadvertida y que hasta un 70% de ellas no son detectadas mediante los cuestionarios dietéticos.