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Autora: Dra. Lorena Keller

La endometriosis es una enfermedad inflamatoria crónica benigna dependiente de estrógenos, caracterizada por el crecimiento de tejido endometrial en localizaciones fuera del útero. La prevalencia en mujeres en edad fértil es del 6 al 10 %. Es una enfermedad con un alto impacto en el bienestar físico, mental, sexual y social de las mujeres que la padecen. 

Las pacientes frecuentemente manifiestan dolor pélvico e infertilidad, pero además en hasta un 90 % de las mujeres pueden presentarse síntomas gastrointestinales, indicando una potencial asociación entre el intestino y la endometriosis. El crecimiento del tejido endometrial  conduce a un incremento de la producción de citoquinas proinflamatorias, generando una inflamación crónica, la formación de abscesos pélvicos y endometriomas, alteraciones anatómicas y dificultades en la función reproductiva. 2 Existen actualmente varias teorías en relación a su patogénesis, pero ninguna ha sido completamente comprobada ni elucidada, dificultando por este motivo su tratamiento. 

Patogénesis de la endometriosis

En el año 1927 Sampson propuso la teoría de la menstruación retrógrada, por la cual fragmentos del endometrio se desplazan de manera retrógrada a través de las trompas de Falopio, se implantan en las superficies peritoneales y persisten allí. Sin embargo esta hipótesis no explica por qué la endometriosis se desarrolla en un bajo porcentaje de mujeres, siendo que la mayoría experimentan menstruaciones retrógradas. La segunda teoría  propone que la génesis de las lesiones endometriósicas dentro de la cavidad peritoneal es la diferenciación de las células mesoteliales en tejido similar al endometrio (teoría de la metaplasia celómica o teoría de inducción). Una tercera hipótesis sostiene que el tejido menstrual de la cavidad endometrial viaja a otros sitios a través de venas o vasos linfáticos. Otra hipótesis  cada vez más fuerte es que las células sanguíneas circulantes que se originan en la médula ósea (stem cells) pueden diferenciarse en tejido endometriósico en varios sitios, lo cual explicaría el crecimiento de tejido endometrial en localizaciones atípicas. 

La etiología de la endometriosis ha sido asociada con otras variables adicionales. El fenómeno de estrés oxidativo, causado por un desbalance de la producción de radicales libres de oxígeno (ROS) ha sido propuesto como un factor que contribuye a la fisiopatología de la endometriosis. Otros autores proponen que alteraciones en la respuesta inmune no permitirían la eliminación completa del reflujo menstrual, siendo el punto de partida para el crecimiento de tejido endometrial fuera del útero. En relación a las células del sistema inmune, los macrófagos se consideran los principales contribuyentes a la patogénesis de la endometriosis, dado que por su alto nivel de producción de citoquinas generan un ambiente propicio para la adhesión, supervivencia y progresión de los implantes ectópicos endometriales. 3 

En los últimos años, varios estudios han demostrado que la microbiota intestinal está asociada a enfermedades inflamatorias crónicas, y se postula que sus alteraciones podrían tener impacto o estar vinculadas al desarrollo de endometriosis. El mecanismo por el cual la microbiota intestinal se asociaría a esta enfermedad involucra el metabolismo de los estrógenos, la inmunidad y la inflamación. 

Por otra parte se ha observado que la endometriosis está influenciada por cierta predisposición genética (existe historia familiar de endometriosis en muchas pacientes) y factores hormonales (elevados niveles de estrógenos). Existen 3 factores clave que producen una desregulación en la disponibilidad de los estrógenos en mujeres con endometriosis: la expresión de enzimas que sintetizan estrógenos (aromatasa y StAR tienen aumento de su expresión en el tejido endometriósico), el estroboloma (bacterias de la microbiota intestinal que regulan la cantidad de estrógenos que es excretada o reabsorbida en el cuerpo) y el metaboloma (metabolitos producidos por la microbiota intestinal que influencian el eje intestino-cerebro). 

Relación bidireccional entre endometriosis y microbiota

El estroboloma describe la comunidad funcional de genes de las bacterias intestinales que son capaces de metabolizar los estrógenos. Éstos son metabolizados en el hígado por un proceso denominado conjugación (adición de ácido glucurónico), y de esta manera son “marcados” para ser eliminados en orina y heces. Algunas bacterias intestinales, como bifidobacterias, clostridios, lactobacilos y también Escherichia coli, producen una enzima llamada β-glucuronidasa, la cual produce la deconjugación de los estrógenos, permitiendo que éstos permanezcan en circulación y ejerzan sus efectos. De manera que la abundancia relativa de estas bacterias en la microbiota intestinal puede impactar en la cantidad e inclusive en el tipo de estrógenos circulantes, contribuyendo al estado hiperestrogénico que caracteriza y perpetúa esta enfermedad.

En mujeres con endometriosis se ha descrito disbiosis intestinal, caracterizada por disminución en la diversidad bacteriana y aumento de la relación Firmicutes/Bacteroidetes. Además, se han reportado aumentos de los filos Actinobacteria, Fusobacteria y Acidobacteria, y de los géneros Blautia, Bifidobacterium, Dorea y Streptococcus. También se ha hallado aumento de la abundancia de E. coli, que además de ser productora de β-glucuronidasa, contiene lipopolisacárido (LPS) en su pared celular, el cual induce activación del sistema inmune, y que se ha hallado elevado en plasma de pacientes con endometriosis. 3 En un estudio reciente de Hu et al, se propone a la β-glucuronidasa microbiana (gmGUS) como un potencial biomarcador para el diagnóstico temprano de la endometriosis. En relación a la microbiota endometrial, los estudios han reportado incremento de bacterias asociadas a vaginosis bacteriana y disminución de Lactobacillus en mujeres con endometriosis.

En otro sentido, estudios en animales han demostrado que la implantación de tejido endometrial produce cambios en la microbiota intestinal, y viceversa, la transferencia fecal proveniente de animales con endometriosis induce el desarrollo de la enfermedad en los receptores. 

Esta evidencia sugiere que existe una relación dinámica entre microbiota intestinal y endometriosis, en la cual alteraciones en la composición microbiana pueden influenciar el desarrollo y progresión de la enfermedad, y de modo inverso la presencia de endometriosis puede afectar la composición y función de la microbiota. Esta relación intrincada y estrecha podría tener implicancias potenciales para el desarrollo en un futuro de estudios diagnósticos no invasivos y de tratamientos basados en la modulación del microbioma en pacientes con endometriosis. 

Referencias

Qin R, Tian G, LiuJ and Cao L (2022) The gut microbiota and endometriosis: From pathogenesis to diagnosis and treatment. Front.Cell. Infect.  Microbiol. 12: 1069557. doi:10.3389/fcimb.2022.1069557

Xholli, A, Cremonini, F, Perugi, I, Londero, A.P, Cagnacci, A. Gut Microbiota and Endometriosis:  Exploring the Relationship and Therapeutic Implications. Pharmaceuticals 2023, 16:1696. https://doi.org/10.3390/ph16121696

Jiang, I, Yong, P.J, Allaire, C, Bedaiwy, M.A. Intricate Connections between the Microbiota and Endometriosis. Int. J.Mol.Sci. 2021,22: 5644. https://doi.org/ 10.3390/ijms22115644