¿Qué es la Miastenia Gravis (MG)?

Es una patología adquirida y autoinmune, donde la placa neuromuscular se ve afectada por anticuerpos que bloquean al receptor de acetilcolina (AChR), impidiendo la transmisión y generación del potencial de placa muscular. Esto genera un cuadro motor, de debilidad fluctuante, con compromiso selectivo de músculos oculares, bulbares, respiratorios y espinales. Es una enfermedad de la unión neuromuscular y específicamente del subsector post sináptico.

¿Cuál es la prevalencia?

Su prevalencia  es baja, en el orden de 50 a 200 casos por millón. 

¿A qué edad se puede manifestar?

Aunque puede ocurrir a cualquier edad, por lo general se presenta en la segunda y tercera décadas de la vida, con un pico posterior que ocurre después de los 50 años (enfermedad de inicio tardío).

¿Prevalece más en un sexo que en otro?

La preponderancia femenina es (3: 1-4: 1) en los primeros 40 años de vida; a partir de entonces, la incidencia es comparable entre ambos sexos.

¿Qué clasificación se utiliza en la actualidad?

La clasificación más utilizada es la de la Fundación Americana de Miastenia Gravis (MGFA) que permite diferenciar al paciente con una forma ocular de  una generalizada y en esta última evaluar su severidad. Además es útil para  poder unificar criterios y acumular investigaciones con resultados homologables y comparables. Así, ordena la MG en 5 grados siendo:

• El “Grado I”: MG puramente ocular.
• El “Grado II”: debilidad leve.
• El “Grado III”: debilidad moderada.
• El “Grado IV”: debilidad grave.
• El “Grado V”: crisis miasténica que requiere intubación con o sin asistencia respiratoria mecánica.

La clasificación MGFA permite realizar un seguimiento y evaluación de severidad.

¿Cuál sería la anormalidad primaria en la MG?

Es una disminución en el número de receptores funcionales de acetilcolina (AChR) en la membrana postsinaptica muscular. Esto se ha demostrado mediante el empleo de alfa-bungarotoxina (BuTx), toxina de serpiente que es un ligando especifico de la subunidad alfa del receptor de acetilcolina. Como resultado de la perdida de receptores, el potencial de la placa terminal se reduce en amplitud y suele ser insuficiente para disparar un potencial de acción muscular y la contracción. La investigacion ha demostrado que la pérdida de receptores se debe anticuerpos ACRA IgG.

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas?

Presenta debilidad muscular variable, debilidad en la distribución del nervio craneal y reflejos normales y sensatos. Algún grupo de músculos esqueléticos puede verse afectado, pero típicamente el palatino, los músculos faríngeos y esofágicos superiores están involucrados. Esto resulta en disartria, disfagia y dificultad para manejar secreciones.

La afectación del diafragma y los músculos intercostales produce disnea y puede provocar insuficiencia respiratoria.La involucración de los músculos de las extremidades y el tronco se produce en 20-30% de los pacientes en la presentación inicial y causa dificultades con actividades de la vida diaria. El sello de toda participación muscular en MG es su variabilidad en el tiempo, con debilidad generalmente exacerbado por el uso repetitivo.

¿El diagnóstico de MG es clínico?

Si, el diagnóstico es clínico, siempre apoyándose en estudios complementarios como los neurofisiológicos, la determinación de los ACRA, los  anti-MUSK, y los anticuerpos anti receptor de la agrina (anti-LRP4); además de la respuesta al test de hielo y tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinestersasa: edrophonium o neostigmina, en forma parenteral. Cabe destacar que estos estudios complementarios pueden arrojar resultados falsos negativos y no descartan una MG y en el caso de los estudios neurofisiológicos y en particular el estudio de fibra aislada o "jitter" pueden encontrarse un porcentaje de falsos positivos. Por estos motivos cada estudio complementario realizado debe de ser analizado en el contexto clínico de cada paciente.

Las pruebas diagnósticas complementarias como los estudios neurofisiológicos y serología (anticuerpos) presentan variada sensibilidad y especificidad según la forma de presentación clínica En la evaluación inicial de toda MG debe incluirse una imagen de tórax para evaluar el timo. La timéctomia no siempre significa remisión de la enfermedad pero si puede disminuir los síntomas o permitir la reducción del tratamiento farmacológico.

¿Qué son los ACRA?

Son anticuerpos dirigidos contra el receptor de acetilcolina (AChR), que bloquean sitios de unión colinérgica, causando una reducción en el número de los mismos, producen una ampliación de la hendidura sináptica, y distorsiona la geometría de la membrana sináptica. El mecanismo de daño es dependiente del complemento. Estos anticuerpos son los  responsables de la transmisión neuromuscular deteriorada.

Es el estudio más específico en el diagnóstico de MG (en la práctica es cercana al 100%). Este anticuerpo, no se encuentra en todos los casos, pero se estima que se halla presente en el 80% de las formas generalizadas y cerca del 50% de las oculares puras. Su realización es imprescindible en el estudio de un paciente con probable MG. 

¿De qué clase son los ACRA?

Son predominantemente IgG1 e IgG3 pero IgG2 e isotipos IgG4  también se han encontrado. Los subtipos IgA e IgM se hallan  en algunos pacientes, pero nunca en ausencia de IgG.Los ACRA  IgA e IgM tienden a aparecer en los pacientes cuya enfermedad es de mayor duración y mayor gravedad, y en asociación con altos títulos de IgG.

 
¿Con que método se determinan los ACRA?

Todavía se realizan con Radioinmunoensayo (RIA). En la actualidad se utiliza una mezcla de AChR adulto y fetal extraídos del rabdomiosarcoma humano producido en líneas celulares que expresan isoformas fetales y adultas. Los AChR están marcados con 125I-α- BuTx. El RIA es muy específico y sensible.

¿Es necesario realizar determinación seriada?

No es necesario realizar determinaciones seriadas y no existe relación cuantitativa con la gravedad de la enfermedad.

¿Tienen relación los ACRA con la actividad de la enfermedad?

Los ACRA sirven solo para el diagnóstico, no se utilizan para el seguimiento, sus títulos no se correlacionan con su severidad. 

¿Todos los pacientes con MG presentan anticuerpos positivos?

Cuando el paciente con MG tiene anticuerpos ACRA negativos se lo denomina seronegativo. Entre los pacientes dentro de un grado clínico, los niveles de ACRA pueden  variar en distintos órdenes de magnitud. aproximadamente el 10-15% de los pacientes con MG clínica no tienen ACRA  por ensayos estándar. Los ACRA son más probable que estén presentes si la enfermedad es generalizada o grave, y hay una tendencia a niveles más altos de ACRA que se correlacionan con una enfermedad más grave. Además, en un paciente individual un aumento o disminución en niveles ACRA  a menudo acompaña el deterioro o mejora, respectivamente, en actividad clínica.

Como la cantidad de ACRA producido no explica completamente gravedad de la enfermedad, diversos estudios se han centrado en las diferencias cualitativas en estos anticuerpos entre diferentes pacientes,sin embargo, no han distinguido las propiedades de ACRA  que conducen a una mayor patogenicidad. Diferencias en la especificidad y la avidez de la unión al receptor  no se han asociado con efectos funcionales particulares o gravedad de la enfermedad.

¿Qué son los anticuerpos Anti MusK?

Son anticuerpos de clase IgG predominantemente IgG4, están dirigidos contra la tirosina quinasa muscular (MuSK) que es una proteína de membrana que tiene un papel integral en los  músculos fetales, durante el desarrollo y en la unión neuromuscular madura. No están asociados con el deposito del complemento.

MuSK es un receptor tirosina quinasa con un gran dominio extracelular, una transmembrana corta y un dominio de cinasa intracelular típico. Durante el desarrollo, un factor de crecimiento la agrina se libera del nervio y se une a un correceptor llamado LRP4 (proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 4), que luego interactúa con MuSK. Esta tirosinakinasa del receptor del músculo esquelético se activa con agrina y es crítico para la formación de la unión neuromuscular. Pueden bloquear la unión de LRP4 a MuSK, por lo tanto inhibir el mecanismo de agrupamiento y conducir a la pérdida de AChRs .

 
¿Cuándo deben solicitarse los Ac MUSK?

Deben solicitarse en escenarios clínicos precisos y en aquellos pacientes seronegativos. Los pacientes con anti MUSK negativos se denominan doble seronegativos.

 
¿Cuál es la utilidad clínica de los Ac MUSK?

La importancia de detectar este anticuerpo radica en la presentación atípica, diferente respuesta terapéutica y pronóstico de este subtipo de pacientes.

Se detectan en el 10-15% de los pacientes con MG con ACRA negativo persistentemente, no se asocian con patología tímica y suelen detectarse en formas más graves, con menor respuesta al tratamiento.

¿En qué pacientes se observan más frecuentemente los anti MUSK?

Los pacientes son típicamente femeninos menores de 30 años. La enfermedad tiene preponderancia para los músculos fascio-bulbares y respiratorios. Las recaídas a menudo son severas cuando involucran insuficiencia respiratoria. También puede haber atrofia muscular facial y de la lengua, la patología del timo es infrecuente y como tal, el papel de la timectomía es menos claro.

¿La MG se puede asociar a otras patologías autoinmunes?

Es frecuente que la MG se asocie con otras patologías autoinmunitarias como tiroiditis de Hashimoto, pénfigo, vitíligo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, entre otras.

¿Pueden presentar los pacientes otros autoanticuerpos?

Los Pacientes con MG asociada a timoma pueden mostrar patrones distintos de producción de anticuerpos. Casi todos los pacientes con timoma son anticuerpos ACRA positivos y pueden tener anticuerpos anti musculo estriados. Estos anticuerpos reaccionan con una proteína filamentosa gigante del músculo estriado llamada titina, la cual está involucrada en el ensamblaje muscular y contribuyen ala capacidad del músculo para retroceder después de la estimulación. Se asocian sobre todo con el timoma ya que aparecen en el 80% de los pacientes con ese tumor y en el 24% de timomas sin miastenia. Su ausencia no excluye el tumor y su presencia tampoco lo confirma, especialmente en los ancianos, pero entre los 20 y 60 años obligan, si el paciente no se somete a timectomía, a controles seriados de imagen.

Los falsos positivos, poco frecuentes, pueden aparecer en Eaton-Lambert, receptores de médula ósea con reacción de injerto frente a huésped y artritis reumatoide tratada con penicilamina. Los pacientes con MG y timoma también tienen títulos más altos de anticuerpos anti-miosina y anti-actomiosina que los pacientes con MG sin timoma.No hay evidencia que los anticuerpos anti musculo estriado estén involucrados en la debilidad del músculo.

¿Qué son los anticuerpos contra los receptores de rianodina?

Los sueros MG también contienen anticuerpos que contra el receptor ryanodínico del retículo endoplásmico, estos receptores, que están críticamente involucrados en la contracción muscular, el receptor de rianodina también libera Ca2+ ubicados en el retículo sarcoplásmico de músculos estriados. Los anticuerpos contra los receptores de rianodina se encuentran en 50% de los pacientes con MG con timoma, y los pacientes con niveles altos tienen un peor pronóstico que los pacientes MG con anticuerpos negativos con timoma. Estos anticuerpos se han detectado en un pequeño subconjunto de pacientes MG, los pacientes seropositivos con MG son indistinguibles de pacientes seronegativos con respecto a las características clínica y de laboratorio de la enfermedad. La presencia de estos autoanticuerpos no es específica para MG.

¿Qué  son los anticuerpos para LRP4 (Proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad)?

La identidad de LRP4 como el receptor muscular funcional para agrina es un descubrimiento relativamente reciente, genéricamente se lo denominó componente de especificidad asociado a miotubo (MASC).

Al igual que MuSK, tiene un dominio intracelular, transmembrana y extracelular, el primero de los cuales es prescindible para funciones.LRP4 tiene funcionalidad bidireccional.

Postsinápticamente forma un complejo con MuSK y media la activación de MuSK estimulada por agrina, que es importante para la agrupación de AChR. También actúa como una señal retrógrada en los primeros pasos de la diferenciación presináptica en las sinapsis neuromusculares.

Unos números variables y generalmente bajos de pacientes MG sin anticuerpos detectables para MuSK o ACRA, tiene anticuerpos para LRP4 tanto por métodos basados en células como por ELISA (2-50%). Es probable que los anticuerpos inhiban la interacción LRP4-agrina. El conocimiento sobre el fenotipo clínico, dado el reciente descubrimiento del antígeno, todavía está evolucionando.

¿Con que haplotipos de HLA se asocia la MG?

Las asociaciones MHC (HLA), consideradas junto con la patología tímica y la edad de comienzo, han permitido identificar tres subgrupos principales de pacientes: 

A) comienzo juvenil, sin timoma: hay una fuerte asociación con el haplotipo HLA A1, B8 y DR3,

B) comienzo tardío, sin timoma: hay una asociación, más débil, con B7 y DR2

C) timoma: no se observa asociación significativa.

Las asociaciones con los genes de la respuesta inmunitaria no están limitadas al MH (, 0 a otros genes en loci vecinos (por ejemplo, de la clase III) en el cromosoma 6.

¿Existe la MG neonatal?

La MG que afecta al 10-20% de bebes nacidas de madres miasténicas. Las manifestaciones son las de la MG generalizada pero son transitorios, disipándose con el metabolismo de la madre de los ACRA que se han transmitido a través de la placenta durante el tercer trimestre del embarazo.

¿Existe la MG juvenil?

Es la que describe pacientes que presentan una enfermedad entre 1 año de edad y pubertad. Estas miastemias se comportan como pacientes MG adultos.

¿Qué pacientes presentan riesgo de progresión de la enfermedad?

• Los  pacientes con evidencia de enfermedad subclínica que afecta los músculos de las extremidades en las  pruebas electrofisiológicas;
• Los pacientes que tienen elevados títulos de ACRA.

Por lo general, los pacientes con los síntomas oculares por más de 2 años no progresarán a forma más generalizada de la enfermedad.

¿Cuáles serían los factores implicados en la patogenicidad?

Se cree que tres mecanismos principales contribuyen a la patogenicidad del anticuerpo la activación del complemento da como resultado la destrucción de la membrana postsináptica que contiene AChR y la liberación de complejos AChR-anticuerpo-complemento en la hendidura sináptica. La unión cruzada de anticuerpos divalentes da como  resultados la  internalización acelerada de los AChR en un proceso conocido como modulación antigénica. Por último, una proporción pequeña pero variable de anticuerpos inhibe la unión de Acetilcolina a los  receptores (AChR), causando un bloqueo farmacológico de la neuromuscular transmisión.

¿Cuál es el papel del Timo en la etiología de la MG?

Dentro de la médula tímica hay una población de células musculares llamadas "células mioides", que expresan el  receptor de Acetilcolina fetal .Son más comunes en el feto y el neonato, pero también son detectables en el timo adulto. Las células epiteliales tímicas también expresan subunidades AChR individuales. El papel del Timo en la etiología de la MG es controvertido, aunque se acepta ampliamente que la síntesis de anticuerpos del AChR se lleva a cabo en parte en los centros germinales del timo, al menos en pacientes mujeres adultas jóvenes.

Los centros germinales contienen inmunocomplejos, linfoblastos, células dendríticas foliculares y células T Cd4+, estando rodeados por una capa de células B IgM+ Este aspecto sugiere la producción local de anticuerpos.

La tasa de síntesis de anti-AChR por las células tímicas se correlaciona fuertemente con los títulos de anticuerpos séricos, y las especificidades finas (definidas mediante estudios de competición) están relacionadas de forma estrecha con las del suero del paciente. 

¿Cuáles son los diagnósticos diferenciales?

El diagnóstico diferencial es extremadamente amplio y abarca neuropatías, miopatías primarias y secundarias, distrofia muscular, trastornos desmielinizantes. enfermedades degenerativas, accidentes cerebrovasculares, con lesiones masivas y enfermedades infecciosas.

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