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Infertilidad masculina asociada a Fibrosis Quística

La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética, crónica y hereditaria que se asocia a mutaciones en un único gen. Su herencia es autosómica recesiva, es decir se manifiesta cuando un individuo hereda dos copias alteradas del gen. Afecta a ambos sexos por igual, se presenta con una incidencia de uno en 2.000-3.500 nacidos vivos.

Además, se estima que uno de cada 25 individuos de la población general es portador sano de alguna mutación, es decir presenta mutación en sólo uno de sus alelos. Se caracteriza por neumopatía crónica, insuficiencia pancreática, elevación de cloruros en sudor e Infertilidad Masculina.

Esta patología es causada por la presencia de mutaciones en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), que codifica para un canal de cloruro denominado proteína reguladora de la conductancia transmembranal, ubicado en la membrana de las células epiteliales y su principal función consiste en facilitar el transporte activo de iones de cloro hacia el exterior de la membrana celular. Las diferentes mutaciones condicionan la pérdida total o parcial de la función de esta proteína, lo que resulta en un amplio espectro de manifestaciones clínicas. Figuras 1 y 2.

 figura 1

figura 2

Hasta la fecha se han reportado alrededor de 2.000 mutaciones diferentes en este gen, siendo la más frecuente la ΔF508 que genera una deleción de 3 pares de bases , la cual ocasiona la pérdida del aminoácido fenilalanina en la posición 508 de la proteína. Según el último reporte de datos de mutaciones del RENAFQ (Registro Nacional de Fibrosis Quística) del año 2018; en nuestro país la frecuencia de la mutación ΔF508 es del 78,8% en los pacientes con esta patología.  Figura 3.

figura 3

 

Para que se manifieste la enfermedad ambos alelos del gen CFTR deben presentar alguna mutación. A los individuos con FQ se les denomina: homocigotos cuando las mutaciones son idénticas en ambos alelos y heterocigotos compuestos cuando la mutación en cada uno de los alelos es diferente. Según los datos reportados, el 56.2% es heterocigoto y el 43.7% es homocigoto para la mutación ΔF508.

 

FQ e infertilidad

Aproximadamente el 99% de los varones con FQ presenta infertilidad por azoospermia, con alteración de las estructuras wolfianas y la consecuente obstrucción, atrofia o ausencia de los conductos deferentes, epidídimo y vesículas seminales. Estos cambios anatómicos explican la ausencia de espermatozoides en el eyaculado, a pesar de que en estos pacientes existe una espermatogénesis normal. Tienen volumen testicular normal, FSH normal y bajo volumen en eyaculado.

Por otra parte, la esterilidad por azoospermia obstructiva aislada puede ser la expresión mínima de una FQ atípica, por lo que esta entidad debe considerarse en el diagnóstico diferencial de cualquier individuo con esterilidad por azoospermia obstructiva.

En las mujeres con FQ la esterilidad es poco frecuente (3-5%) y puede deberse a alteraciones en el moco cervical, amenorrea o a ciclos de anovulación debidos a la gravedad del cuadro clínico o al estado nutricional.

En la actualidad los varones enfermos de FQ, a pesar de presentar azoospermia (ausencia de espermatozoides en el eyaculado), pueden acceder a tratamientos de reproducción asistida ya que se puede realizar recuperación de espermatozoides por biopsia testicular o epididimaria utilizando diferentes técnicas (MESA, TESE, PESA, TEFNA) para su  posterior utilización en ICSI (Inyeccion Intracitoplasmatica de espermatozoides) con buen pronóstico. Pero se deberá tener en cuenta el riesgo de transferir la mutación a la descendencia.

En el caso de una pareja en la cual ambos individuos son portadores sanos de una mutación para FQ (un alelo afectado y uno normal: heterocigotos sanos) en cada embarazo tienen un riesgo del 25%  de tener hijos afectados, del 50%  de tener hijos portadores y del 25%  de tener hijos sanos. Por lo tanto, en el caso de que un paciente con agenesia bilateral o unilateral de vasos deferentes quiera acceder a tratamiento de fertilización asistida es mandatario realizar a los dos individuos de la pareja el estudio de las mutaciones y el consejo genético correspondiente. En caso de que ambos integrantes de la pareja tengan mutaciones es recomendable realizar Diagnóstico Genético Preimplantacional (PGD).

 

Diagnóstico molecular y tratamiento

La búsqueda directa de mutaciones  en el gen CFTR es sin duda la mejor estrategia para la confirmación diagnóstica del afectado, permite el diagnóstico precoz y de certeza. Uno de los aportes más importantes del diagnóstico molecular es la detección de portadores, ya que clínicamente son indistinguibles de los individuos sanos y por los métodos de diagnóstico tradicionales no es posible identificarlos. Conocer el estado de portador es particularmente importante en la planificación familiar, la consulta con el asesor genético permitirá establecer el riesgo de recurrencia en la descendencia.

Así pues, en la FQ el análisis molecular es fundamental para el diagnóstico preciso, el pronóstico, la prevención y el tratamiento oportuno.

En Fares Taie Instituto de Análisis les ofrecemos los siguientes estudios moleculares para arribar a un diagnóstico de certeza y en forma rápida:

  • Detección de la mutación ΔF508 por PCR Real Time
  • Panel de 50 mutaciones del gen CFTR. PCR ARMS - Electroforesis Capilar
  • Secuenciación Completa del gen CFTR. Secuenciación por síntesis, TruSight One Sequencing Panel (4800 genes), MiSeq, Illumina.

 

Autora: Cecilia García Paternain. Jefa de Área Fertilidad de Fares Taie Instituto de Análisis.

Contacto: cgarciapaternain@farestaie.com.ar  

 

Bibliografia

  • Lorena Orozco,* Margarita Chávez,** Yolanda Saldaña,*Rafael Velázquez,* Alessandra Carnevale,*** Ariadna González-del Ángel,** Silvia Jiménez*. Fibrosis quística:la frontera del conocimiento moleculary sus aplicaciones clínicas. Orozco L, et al. Fibrosis quística. Rev Invest Clin 2006; 58 (2): 139-152 139. www.medigraphic.com Revista de Investigación Clínica / Vol. 58, Núm. 2 / Marzo-Abril, 2006.
  • Lucero, Raúl H.1 - Pozzaglio, Teresita L.2. Detección de la deleción delta F508 del gen CFTR mediante PCR alelo especifica. 2005
  • 8º Congreso Argentino de Neumonologia 2018. Silvia Pereyro.Neumonologa infantil. Coordinadora del RENAFQ. Comité Nacional de Neumonología–SAP
  • Francisco Aparicio García, María Pilar Barranco Moreno, Adoración Pellitero Santos, Rebeca Rodríguez Corbatón, María Carmen Calvo Godoy y Ana Isabel Fernández Cuesta. Fibrosis quística atípica: la importancia de un diagnóstico precoz. 1889-5433/© 2015 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia. Publicado por Elsevier España, S.L.U.      

 

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