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Aplicabilidad clínica del Perfil Lipídico Convencional versus ApoB y ApoB/ApoA 1

Introducción

La Aterosclerosis es una alteración multifactorial inflamatoria en la que se han identificado un gran número de Factores de Riesgo tanto genéticos como ambientales relacionados con su inicio, proceso evolutivo y complicaciones.

Los Factores de Riesgo modificables denominados ¨convencionales¨ (DBT, HTA, Tabaquismo, Obesidad, Dislipemias, Sedentarismo, etc.) ocupan un lugar trascendental en el inicio de dicho proceso, la etapa denominada Disfunción Endotelial, cuya evolución suele concluir con las complicaciones clínicas habituales (IAM, ACV, Vasculopatía Periférica, Enfermedad Vascular Carotidea, etc.) las cuales persisten representando la principal causa de morbi mortalidad en el mundo, especialmente en los países occidentales.

Dicha situación, amerita aplicar especial énfasis, (además de prevenir y controlar los Factores de Riesgo modificables), en la pesquisa precoz del proceso aterosclerótico en etapas tempranas (Disfunción Endotelial) con el objetivo de actuar de manera enérgica para evitar sus complicaciones clínicas futuras, muchas de las mismas con alta tasa de mortalidad. Las Dislipemias (o mejor denominadas Dislipoproteinemias) representan un Factor de Riesgo Vascular altamente jerarquizado y prevalente en este proceso. Tanto las alteraciones cualitativas, como cuantitativas de las partículas proteicas transportadoras de colesterol y triglicéridos plasmáticos (Lipoproteínas) son poderosos determinantes del riesgo vascular, especialmente aquellas que transportan primordialmente colesterol, como las col-LDL.

Este sistema de transporte lipídico mediado por lipoproteínas es indispensable, ya que tanto el colesterol como los TG son moléculas hidrofóbicas que no podrían circular por un medio acuoso sin la colaboración de estos ¨transportadores¨. Conocido es además, que estas lipoproteínas presentan una porción proteica específica (Apo) que no solo confieren solubilidad a los lípidos, sino que además los estabilizan en el medio de circulacion, y les otorgan la capacidad de interactuar con sus receptores, localizados en la superficie de diferentes tipos celulares. Intentaremos abordar en la presente revisión, algunos aspectos relacionados con el valor que podría representar la evaluación rutinaria de dichas proteínas (Apo) y sus diferentes "ratios" comparándolos con el Perfil Lipídico convencional u otros "ratios" relacionados con el mismo, y su valor como predictores de Riesgo cardiovascular y de Riesgo Vascular Global.

Lipoproteínas

a- Valor de las col-LDL:

De manera que la mayor parte de los Triglicéridos plasmáticos está contenida en los quilomicrones y en las partículas lipoproteicas de muy baja densidad o VLDL, el colesterol plasmático lo está en las lipoproteínas de baja densidad o LDL, existiendo una sola molécula de Apo por cada partícula de VLDL y LDL. Como la proporción de Apo por partículas es constante, la concentración de éstas en el plasma es igual al número de partículas de VLDL y LDL. Salvo raras excepciones, las partículas de Apo B se encuentran dentro del 90% de las partículas de LDL. Por otro lado, no todas las partículas LDL son igualmente aterogénicas, incluso en los individuos sanos, éstas
difieren en tamaño y contenido de colesterol. Debido a que los lípidos son menos densos que las proteínas, las partículas LDL con poco contenido de colesterol (más pequeñas) son más densas que las más grandes cargadas con abundante colesterol. Por lo tanto, las LDL más pequeñas sin colesterol son más aterogénicas que las más grandes, debido a la facilidad para penetrar la pared arterial, a la mayor susceptibilidad a la oxidación, mayor afinidad por los glucosaminoglucanos y a la menor probabilidad de unión al receptor para LDL para ser posteriormente degradadas. Esto explica también, un las la razones por la que son más importantes en la aterogénesis que las col-IDL y las col-VLDL.

b- Tipos de Lipoproteinas:

1. Quilomicrón (QM) y proteína de muy baja densidad («Very Low Density Lipoproteins» o VLDL). Son relativamente bajas en proteínas, fosfolípidos y colesterol, pero altas en triglicéridos (55 a 95 %).
2. Lipoproteínas de densidad intermedia («Intermediate Density Lipoproteins» o IDL) y lipoproteínas de baja densidad («Low Density Lipoproteins» o LDL). Están caracterizadas por elevados niveles de colesterol, principalmente en la forma de ésteres colesterílicos. La segunda forma de colesterol mencionada (LDL) es altamente insoluble. En virtud de que hasta el 50 % de la masa de LDL es colesterol, tiene un rol significativo
en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.
3. Lipoproteínas de alta densidad («High Density Lipoproteins» o HDL). Los aspectos notables de estas partículas son su alto contenido de proteínas (50 %) y su relativamente alto contenido de fosfolípidos (30 %). Generalmente, las HDL son divididas en dos subclases: HDL2 y HDL3. Las HDL2 son grandes y menos densas; las HDL3 son
menores y más densas.

c- Apo:

Las apolipoproteínas (Apo) son componentes proteicos estructurales de las lipoproteínas plasmáticas que juegan un papel importante en la regulación del metabolismo lipídico. De las nueve Apolipoproteínas que se conocen, todas difieren en su contenido de aminoácidos, su peso molecular y su concentración plasmática, presentándose en individuos sanos en 0.03-0.15g/l.
Las apolipoproteínas poseen una conformación molecular típica conocida como "alfa hélice anfipática", en la que su porción hidrofóbica integra un alto contenido de aminoácidos no polares y su porción hidrofílica integra los residuos polares de los aminoácidos que son abundantes. Cada estructura es esencial para la integridad de la lipoproteína, para que sea capaz de interaccionar con los lípidos de la porción hidrofóbica de la molécula de lipoproteínas e interaccionar simultáneamente con el ambiente acuoso. Las Apo, son sintetizadas en el hígado y la tasa a la cual las Apo son secretadas por dicha glándula es determinante de los niveles plasmáticos del colesterol total y del col- LDL y se relaciona con la masa total de colesterol y colesterol esterificado en mayor proporción que los triglicéridos. Por otro lado, existe una relación evidente entre el aflujo aumentado de ácidos grasos al hígado y el incremento de la síntesis de los ésteres de colesterol, lo cual a su vez resulta en un aumento de la síntesis del mismo. Esto explica que las partículas VLDL difieran tanto en la cantidad de triglicéridos que contienen, y que no haya una relación clara entre los niveles plasmáticos de triglicéridos y la tasa de secreción de VLDL y los niveles en plasma de las Apo. Además, la relación existente entre la llegada de ácidos grasos, el aumento de la síntesis de colesterol y el aumento de la secreción de Apo explica por qué las estatinas son eficaces en la reducción del número de partículas LDL en los sujetos hipertrigliceridémicos con exceso de Apo. 

Basados en un criterio alfabético, las apolipoproteínas pueden agruparse en cuatro familias que incluyen miembros de diferente estructura, función y carácter metabólico. 

 apo lipoproteina

Perfil lipidico convencional

Establecido esta que para precisar el Riesgo Cardiovascular o Vascular Global, es de suma utilidad la aplicación del denominado Perfil Lipídico ( Colesterol Total; Col-HDL y Triglicéridos) dentro del cual, adquieren significativa trascendencia la determinación de colesterol asociado con lipoproteínas aterogénicas, col-LDL. Para la determinación directa (y no calculada, como habitualmente se emplea a través de la Formula de Friedewald’s) de dichas lipoproteínas, son necesarios procedimientos como VAP Test (Vertical Auto Profile); S-GGE (Geles de poliacrilamida; Cromatografía en columnas de geles) y Espectroscopia x RNM, aplicaciones que en nuestro país, se encuentran en centros especializados y no suelen de sencillo alcance.
Las concentraciones de col-LDL podrán ser estimadas con adecuada aproximación aplicando la bien conocida Fórmula de Friedewald’s:

  • Colesterol LDL = Colesterol total - Colesterol HDL - Triglicéridos/5 (resultados expresados en mg/dl)
  • Colesterol LDL = Colesterol total - Colesterol HDL - Triglicéridos/2.2 (resultados expresados en mmol/L)

(Ecuación que pierde valor cuando triglicéridos supere 400 mg/dl (4.52 mmol/L)
Los valores determinados de col-LDL son la clave para tomar una decisión clínica, estratificar el Riesgo Vascular de cada paciente en particular e iniciar el correspondiente esquema terapéutico.

Datos de consenso de estudios epidemiológicos históricos, sugieren la restricción de los valores de colesterol como único dato para una evaluación clínica lógica y realista de la condición del individuo, considerando los valores de colesterol-LDL como el dato de mayor valor aterogénico. Sin embargo, otros dos parámetros lipídicos/ lipoproteícos como son Triglicéridos y Colesterol-HDL, también ejercen un rol importante al establecer el Riesgo Cardiovascular en cada individuo, jugando un rol jerarquizado (junto a otras variables) fundamentalmente en lo referente al Riesgo Residual en diferentes pacientes, que a pesar de presentar col-LDL en valores adecuados y deseados (según su estratificación de riesgo) persisten en situación de riesgo, desarrollan complicaciones vasculares.

Actualmente está claramente establecido que la elevación en los niveles de col-HDL es un factor "protector" de ateroesclerosis, consideración también establecida en un carácter epidemiológico con aplicación de estudios retrospectivos y prospectivos. Algunos estudios han demostrado el valor predictivo de las cifras de col-HDL en la identificación de sujetos con riesgo cardiovascular y su impronta en la morbi-mortalidad de estos pacientes.

Podríamos citar, en relación a lo mencionado, algunas consideraciones significativas, adquiridas de diversos trials:

  • Col-HDL mayor a 60 mg/ dl representa un Factor de Riesgo CV "negativo" (High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1999; 62: 707-714)
  • Por cada 1 mg que incrementan las col-HDL, disminuye aproximadamente un 4% el Riesgo Cardiovascular (independientemente de otros Factores de Riesgo) (High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1999; 62: 707-714)
  • Valores de Col- HDL inferiores a 40 mg/dl en hombres y menores a 50 mg/dl en mujeres: Aumenta el Riesgo Cardiovascular, aumenta la posibilidad de re estenosis post angioplastia y aumenta la posibilidad de muerte súbita. (especialmente en hombres y DBT) (Atheroprotective effects of high-density lipoproteins. Annu Rev Med 2003; 54: 321-341.)
  • El tabaquismo en todas sus formas, disminuye la concentración de col-HDL en aprox un 5 a 10%. Un tabaquista pesado tiene aprox 10 % menos de col-HDL que él no fumador. Incluso el abandono del tabaco por 2 semanas denota su efecto positivo en el valor de las col-HDL. (Effect of maximal statin therapy on the high density lipoprotein (HDL) subpopulation profiles of hypercholesterolemic subjects. Atherosclerosis supplements 2006; 7: 580.) 
  • Por cada punto que disminuye el IMC, suben 0,8 mg/dl los valores col-HDL o cada 1Kg que se desciende, se incrementan 0,35 mg/dl de col- HDL. (Metabolic syndrome is associated with elevated oxidative stress and dysfunctional dense high-density lipoprotein particles displaying impaired antioxidative activity. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4963-4971.)

Los estudios en prevención primaria y secundaria han demostrado que el tratamiento con estatinas, reduce significativamente los eventos cardiovasculares en sujetos con amplia variedad de concentraciones basales de C-LDL (aun menores a 100 mg/dl) y perfiles de riesgo cardiovascular. Sin embargo, la reducción del riesgo relativo en estos estudios, incluyendo aquellos que han logrado valores de C-LDL muy por debajo de los recomendados, ha oscilado entre 25-35%, indicando que los eventos coronarios y vasculares continúan presentándose en la mayoría de los pacientes tratados, constituyendo valores inaceptablemente altos. Una de las posibles explicaciones para la persistencia de dicha situación, es la presencia de otras anormalidades como concentraciones bajas de col-HDL y/o valores elevados de TG. Estas alteraciones también han sido planteadas como Factores de Riesgo independientes para la enfermedad arterial coronaria (EAC).

Las lipoproteínas de alta densidad (col-HDL) como ya fue mencionado, representan un grupo heterogéneo de partículas que pueden ser clasificadas, por tamaño descendente en HDL2a, HDL2b, HDL3a, HDL3b, y HDL3c. Estas subclases de col-HDL difieren en composición de lípidos y apolipoproteínas, tamaño, densidad y carga. También se ha documentado que estas diferencias fisicoquímicas determinan diferencias en la función biológica de las subclases.

Evidencias recientes indican que los cambios en la distribución de las subclases de las col-HDL son de mayor utilidad que las concentraciones de col-HDL en la predicción de eventos coronarios. Esta composición anormal de las subclases de col-HDL se asocia a reducción de sus efectos antioxidante y antiinflamatorio y a menor capacidad para promover el eflujo de colesterol, lo que puede disminuir la actividad ateroprotectora de las col-HDL.

Es decir que una alteración "cualitativa" de las col-HDL representaría una jerarquía superior a las alteraciones "cuantitativas" en lo que a su afecto protector se refiere, osea… el análisis de las subclases de col-HDL puede mejorar la predicción de la Enfermedad Cardiovascular.

Paralelamente, conociendo el accionar como "piedra angular" del tratamiento de las Dislipemias a las estatinas, se conoce, que dicho grupo de fármacos además de reducir las concentraciones en plasma de col-LDL y TG y producir aumentos modestos de col-HDL, podrían modificar favorablemente algunas características cualitativas de las col-HDL no medidas rutinariamente en el laboratorio.

Concomitantemente y de manera reciente se informó que en los pacientes coronarios tratados con estatinas, el riesgo de eventos recurrentes fue 2 veces más alto en aquéllos con valores bajos de col-HDL.Este hallazgo, conduce a postular la hipótesis de que los pacientes en tratamiento con estatinas y col-LDL en meta (< 100 mg/dL), pero con valores bajos de col-HDL y altos de TG, pueden tener anormalidades en las características cualitativas de las col-HDL que atenúan su efecto protector contra la aterosclerosis. (Riesgo Residual)

En veredas opuestas, diversos estudios han mostrado resultados contradictorios de las estatinas sobre el tamaño y características intrínsecas de las col-HDL. Una manera de poder orientarnos al tamaño de las mismas, sería el ratio col- HDL/Apo A1 En comparación con las col-HDL de mayor tamaño, las col-HDL pequeñas son mejores
promotoras del eflujo de colesterol, ejercen más actividad antioxidante y tienen mayor capacidad para inhibir la expresión de moléculas de adhesión, siendo particularmente útil en los pacientes DBT, grupo en los cuales las col-HDL son típicamente grandes.

Por otro lado, existe mayor controversia sobre si los Triglicéridos cumplen un rol de trascendencia en la definición de Riesgo Cardiovascular. Mientras que las "escuelas americanas" consideran en menor grado a los Triglicéridos como un factor de riesgo independiente, las "escuelas europeas" (particularmente la escandinava) por muchos años ha identificado en la Hipertrigliceridemia un factor primitivo e independiente de riesgo coronario. Los mecanismos responsables para la aterogenicidad resultante del incremento de los triglicéridos en sangre, probablemente se encuentran en las modificaciones estructurales y funcionales de las lipoproteínas que se convierten en un mayor factor de riesgo aterogénico para los pacientes con Hipertrigliceridemia. Por ejemplo, en las col- LDL, cuando su contenido es alto en triglicéridos y escaso en esteres de colesterol, exhibe una reducida afinidad por sus receptores específicos y es más susceptible a su catabolismo, provocando la acumulación de lípidos en las paredes vasculares.

De forma más constante y evidente es la reducción de los niveles de col-HDL en los pacientes con hipertrigliceridemia, donde los valores son frecuentemente inferiores a 35 mg/dl (0.91 mmol/L). El significado clínico de este fenómeno está dudosamente establecido, planteando un dilema, pues la reducción de los niveles de col-HDL reflejan una disminución del número de partículas circulantes pero también una aparente disminución de su actividad ateroprotectora (alteración cualitativa)
La Hipertrigliceridemia también está asociada con trastornos en el metabolismo de carbohidratos y de la coagulación, situación que puede en cualquier momento agravar la condición vascular del individuo. Por tanto, es muy importante definir el papel preponderante o no de los triglicéridos en el desarrollo de la ateroesclerosis.

  • Aproximadamente el 50 % de las Enf. Cardiovasculares prematuras en relación a las HiperTG están asociadas a 2 causas de HiperTG: Hiperlipemia Fliar Combinada y DBT tipo 2, las cuales se encuentran muy frecuentemente asociadas a pacientes con Obesidad Central
  • Dentro de las Hiper TG secundarias las causas más frecuentes son: DBT y Obesidad.
  • La deficiencia de LpL (HiperTG Fliar Exógena) se ve en pacientes jóvenes (habitualmente acompañada de bajas col-HDL) existiendo más de 10 mutaciones descriptas de la LpL.
  • La elevación de los TG sigue siendo aún un dilema en relación a su valor como Factor de Riesgo Cardiovascular independiente, pero cuando la relación col-LDL/col-HDL es superior a 5, los TG adquieren una particular trascendencia como Factor de Riesgo Cardiovascular.

Otros factores de riesgo no convencionales

En los últimos anos, la lista de Factores de Riesgo Vasculares tanto Lipídicos como No Lipídicos en relación al proceso aterosclerótico ha sido incrementado notablemente pudiendo citar solo algunos de ellos con algunas características significativas y distintivas.
1) LIPIDICOS:

  • Lp (a): Tanto en el estudio Framingham como en el ARIC (como en otros mega trials) ha sido identificada como independiente Factor de Riesgo Cardiovascular independiente tanto de Enf. CV como en Enfermedad Aterosclerosis asintomática
  • CETP, LPL y la Lipasa Hepática: Debido al fundamental rol que cumplen en relación a los valores de col-HDL y TG en plasma, sus alteraciones tanto cuali como cuantitativas representan un Factor de Riesgo Cardiovascular. Citando, por ejemplo los polimorfismos genéticos múltiples de la CETP muy frecuentes en la población japonesa
  • Valores de HDL, LDL y TG. (Ya mencionados)
  • LDL (p y d)
  • Apo B 48 y Apo B 100. ( Ya mencionadas) 
  • HiperTG TG postprandial
  • Ácidos grasos de membrana en hematíes

2) NO LIPIDICOS:

Marcadores de Trombosis y Hemostasia

  • Fibrinógeno
  • PAI 1 ( Inhibidor del Activador del Plasminogeno Tipo 1)
  • TPA ( Activador del Plasminogeno Tisular)
  • Lp asociada a PLA A2. ( Lipoproteína asociada a Fosfolipasa A2)
  • Dimero D
  • Factor VII
  • Factor VIII
  • Von Willebrand
  • Homocisteina

Marcadores Inflamatorios y Agentes Infecciosos:

  • PCR (us)
  • IL 6
  • TNF alfa
  • Serologías para: Clamidia, CMV, H. Pylori, Herpes Simple

Marcadores de Disfunción Endotelial específicos:

  • Selectina P y E
  • ICAM 1 ( Molécula de Adhesión Intra-Celular tipo 1)
  • VCAM ( Molécula de Adhesión Vascular-Celular)
  • PECAM
  • Trombomodulina

colesterol

Conclusión

Como se puede apreciar, el dosaje y determinación de ApoB, ApoA1 y Apo B/Apo A-1 no aportarían datos de valor adicional para la predicción de Riesgo Cardiovascular, ni Riesgo Vascular Global sobre otros predictores de riego ya establecidos y analizados como el Perfil Lipídico convencional u otros cocientes o "ratios" evaluados, reconocidos y aplicados en la práctica clínica cotidiana como Colesterol Total/col-HDL- o Col-No HDL.

Dada, la falta de consenso y la carencia de datos con fuerte y concluyente evidencia clínica favorables hacia las Apolipoproteínas como marcadores de Riesgo Cardiovascular y Riesgo Vascular Global, serán necesarios otros estudios clínicos que planteen y sugieran con mayor rigurosidad su aplicación y utilidad práctica en el quehacer medico cotidiano.

Podríamos mencionar, en base a conclusiones analizadas y desprendidas de varios trials relacionados al tópico que hoy nos toca analizar y discutir, que existen situaciones que paralelamente no favorecen la utilidad de las Apolipoproteínas de manera normatizada.

Estos factores podrían incluir costos (económicos), mayor disponibilidad y accesibilidad a los procedimientos bioquímicos necesarios y específicos, necesidad de educación a la poblacional general y población medica en particular en relación a nuevas nomenclaturas, objetivos y valores en relación a una patología tan prevalente como las Dislipoproteinemias, además de consensuar "cut of points" confiable y aplicables de manera masiva y consensuada.

Paralelamente, y reconociendo la carencia de trabajos y evaluaciones que nos acerquen con mayor precisión a presentar una postura taxativa, la evaluación global y pormenorizada de los diferentes trials analizados nos permitiría esgrimir algunas situaciones en donde la aplicación de las Apolipoproteínas y sus ¨ratios¨ podrían considerarse:

  • Pacientes con Bajo o Moderado Riesgo Cardiovascular (por Tablas de Estratificación de Riesgo) con el objeto de determinar y definir un supuesto tratamiento farmacologico.
  • Pacientes que cursen con Hipertrigliceridemia moderada a severa para diferenciar este tipo de Dislipemias y catalogarlas como de ¨mayor riesgo aterogénico¨. (Competiría con Col-NO HDL, aplicado rutinariamente en esta situación metabólica, avalado por Guias (NCEP/ATP III) y Consensos Internacionales)
  • Pacientes de Alto Riesgo Cardiovascular bajo tratamiento hipolipemiante activo, que no hayan llegado al objetivo Col- LDL., pudiéndose utilizar las ApoB para ajustar terapéutica. ( Mejorar Riesgo Residual?) (Panel de Consenso de la American Diabetes Association (ADA) y el American College of Cardiology Foundation 2012)

 

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Fuente: Sociedad Argentina de Lípidos

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