Sabemos que la hipertensión arterial (HTA) es considerada la principal causa de riesgo para el desarrollo de infarto agudo al miocardio, falla cardíaca, arritmia ventricular, nefropatía, ceguera, entre otras. Se trata de una enfermedad multifactorial en la que participan factores ambientales, genéticos e intrínsecos como raza y género.

La Organización Mundial de la Salud ha estimado que la prevalencia de la hipertensión se incrementará drásticamente, de modo que en la próxima década será la primera causa de muerte a nivel mundial. Datos publicados en la Encuesta Nacional de la Secretaría de Salud en 2006, señalan aproximadamente 17 millones de hipertensos en población adulta y una prevalencia de 30.8%, cifra que indica que la hipertensión arterial aumentó su morbilidad del año 2000 al 2005.

Estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que alrededor de un 30% de la variación interindividual de la presión arterial (PA) en la población viene determinada genéticamente. Esta influencia importante de la herencia en los niveles de PA viene apoyada por la mayor concordancia de cifras de PA entre gemelos monocigotos que entre los dicigotos. Además, se ha demostrado una agregación familiar de la enfermedad muy significativa y que no es atribuible exclusivamente a factores ambientales compartidos, ya que la concordancia de PA es mayor en los hijos biológicos que en los adoptados.

Debido a esta contribución importante de la herencia en los niveles de PA, un enfoque genético se perfila como el más apropiado para identificar factores primarios de la HTA esencial. Sin embargo, poco se ha logrado en la comprensión de los mecanismos moleculares y genéticos involucrados en el desarrollo de esta patología y en consecuencia su prevalencia sigue aumentando drásticamente.

Búsqueda de genes implicados en el desarrollo o susceptibilidad a Hipertensión Arterial

Existen básicamente dos estrategias principales para identificar susceptibilidad a HTA en humanos: a) los análisis de ligamiento y, b) los análisis de asociación. Ambas estrategias han sido ampliamente usadas.

¿Cuáles son algunos de los genes implicados en esta patología?

La intensa investigación fisiológica realizada en los últimos años ha permitido constatar que el sistema renina-angiotensina-aldosterona juega un papel fundamental en el control de la PA a través de sus efectos en la homeostasis del volumen extracelular y del sodio así como de su capacidad de regular el tono vasomotor.

La angiotensina II, además de ser un vasoconstrictor potente, actúa como moduladora, directa o indirectamente, del crecimiento de la fibra muscular lisa vascular, pudiendo contribuir además a las complicaciones vasculares de la HTA. Por ello, los diferentes componentes de este sistema, como son el angiotensinógeno, la renina, la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y los receptores AT1 de angiotensina II, constituyen genes candidatos de HTA esencial. Gracias al avance de la biología molecular, se han podido clonar y secuenciar los genes de este sistema, así como conocer su estructura y con ello detectar polimorfismos.

El cuadro siguiente muestra otros genes asociados a HTA:

Abreviaturas: ND: No Determinado; WNK1: protein-cinasa deficiente de lisina 1; GNB3: polipéptido beta 3 Proteína G; CCR2: receptor 2 de quimiocina, AT1R: receptor tipo 1 de angiotensina 1; AGT: angiotensinógeno; ACE: encima convertidora de angiotensina

Fuente: Arch Cardiol Mex 2011;81(3):240-250

Gen de la ECA como candidato de HTA

La asociación entre el gen que codifica la ECA e HTA se demostró por primera vez en ratas espontáneamente hipertensas. Posteriormente se demostró que el locus de la ECA cosegregaba (se activaba) conjuntamente con la PA después de una sobrecarga oral de sal. Asimismo, estudios en ratones en los que se inactiva (“knockouts”) el gen de la ECA demostraron que esta maniobra resulta en una menor PA .

Polimorfismo I/D del gen de la ECA y nefropatía

A nivel de nomenclatura es posible identificar tres polimorfismos I/I, I/D, D/D.

Un aspecto que ha centrado mucho la atención es el papel del polimorfismo I/D en el desarrollo y progresión de enfermedad renal. Para ello se han utilizado principalmente dos modelos: la nefropatía diabética y la nefropatía IgA.

En un reciente metaanálisis que incluyó 4773 pacientes de 18 estudios se concluye que el alelo D se encuentra significativamente asociado al desarrollo de nefropatía diabética, con un riesgo relativo de 1,32, tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2. Por otro lado, estudios recientes han mostrado evidencias de que el alelo D se asocia a la presencia de lesión renal en pacientes hipertensos, tanto en relación con micro-macroalbuminuria, como en el caso de nefroangioesclerosis demostrada histológicamente.

En cuanto a la progresión de la enfermedad renal en pacientes diabéticos, se ha propuesto el genotipo D/D como marcador de riesgo de progresión en algunos pero no todos los estudios. En pacientes con insuficiencia renal tratados de forma aleatorizada con inhibidor de la ECA o con atenolol, a pesar de que la reducción de la PA con el tratamiento fue similar en los tres genotipos, los pacientes D/D presentaron un deterioro más rápido de la función renal independientemente del tratamiento recibido. Los inhibidores de la ECA disminuyen la proteinuria en pacientes con diversas patologías renales. En este sentido, dos estudios demuestran que pacientes con el genotipo D/D presentan una respuesta antiproteinúrica a los inhibidores de la ECA mayor que los pacientes con genotipo I/D o I/I. Estos resultados se han confirmado en pacientes portadores de injerto renal. Así, se observó que en pacientes trasplantados con alto riesgo de progresión (aclaramiento de creatinina de menos de 50 ml/min o proteinuria 0,5 g/día), el genotipo D/D se asociaba a pérdida más precoz del injerto renal.

Genotipo ECA y tratamiento: Utilidad

Se debe además evaluar la correlación entre genotipos y el aspecto clínico y de tratamiento, por ejemplo, comúnmente la inserción/deleción (I/D) ubicado en el intrón 15 de ACE se ha asociado a HTA en diversas poblaciones, algunos fármacos han sido evaluados tomando en cuenta este polimorfismo; sin embargo, los resultados no correlacionan entre variante y respuesta al tratamiento. Entonces, es posible que estas variantes asociadas estén con otra variante que causa susceptibilidad y que aún no han sido identificadas. Recientemente, en este mismo gen ACE se analizó el efecto de tres polimorfismos ubicados en el promotor y se observó que estos alteran los niveles de expresión, esto correlacionó con respuesta al tratamiento a inhibidores de ECA y β-bloqueantes.

Esto explicaria en parte la respuesta no esperada de estos fármacos en el tratamiento de la HTA.

Rol del laboratorio clínico: Importancia de herramientas bioquímico-genéticas en Hipertensión Arterial y Nefropatía

Con el uso de las nuevas tecnologías para el análisis de las variantes en el genoma, se han identificado algunos genes en diferentes loci que confieren susceptibilidad al desarrollo de hipertensión arterial. Se trata entonces de abrir el espectro de estudio destinados a identificar genes clave que participen en la susceptibilidad al desarrollo de patologías como la hipertensión arterial y la nefropatía.

Autor: Dra. Judith Márquez

Especialista en Bioquímica Clínica - Máster en Hipertensión Arterial - Diplomada Experta en Gestión de Servicios de Salud.

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