Viñeta clínica:

Una mujer de 45 años que estaba siendo controlada periódicamente a atención primaria y secundaria, debido a su historia de cinco años de: diabetes tipo 2 que había requerido tratamiento temprano de insulina, hipertensión refractaria y enfermedad renal crónica posterior. Ella había descrito previamente otros síntomas, como aumento de peso, moretones, sofocos, y bajo estado de ánimo, todo lo cual había sido atribuido a la obesidad y la menopausia. No estaba tomando glucocorticoides.

Después de consultar en emergencias por una fractura de Colles como consecuencia de una caída de bajo impacto, fue remitida al Servicio de Endocrinología por sospecha clínica de síndrome de Cushing; la investigación posterior confirmó el diagnóstico.

¿Qué es el síndrome de Cushing?

El síndrome de Cushing  se produce como consecuencia de la exposición crónica a un exceso de glucocorticoides, independientemente de la causa subyacente.

Las causas endógenas del síndrome de Cushing son poco frecuentes e incluyen un tumor productor de cortisol suprarrenal, que puede ser benigno o maligno; exceso de secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de un tumor de la hipófisis (enfermedad de Cushing); o un tumor productor de ACTH ectópico (Cushing ectópico).

Más comúnmente, la administración prolongada de algún tratamiento con glucocorticoides a dosis suprafisiológicas (incluyendo tabletas, inhaladores, aerosoles nasales, y cremas para la piel) también puede causar la misma condición clínica1 2 (síndrome de Cushing exógeno o iatrogénico).

¿Qué tan común es el síndrome de Cushing?

• Se estima que 1% de la población usa esteroides exógenos. De éstos, el  70% experimenta algunos efectos adversos y aproximadamente el 10% tienen síndrome de Cushing
• Por el contrario, el Cushing endógeno es raro. El análisis de un registro nacional de Dinamarca informó una incidencia anual de dos casos por millón personas
• Sin embargo, los estudios de detección en poblaciones de alto riesgo muestran una mayor prevalencia de síndrome de Cushing endógeno: en pacientes remitidos para la atención secundaria por diabetes mal controlada la prevalencia fue de 0,6% en un estudio prospectivo multicéntrico5 y 0,5% en los que presentaban hipertensión resistente en una revisión retrospectiva de un solo centro de 4.429 pacientes consecutivos.
• El Cushing endógeno es por lo general (en 70% de los casos) el resultado de un tumor de la glándula pituitaria.

¿Por qué el síndrome de Cushing pasa inadvertido?

En una pequeña serie de casos de un centro único (n = 33) se ha encontrado que el tiempo medio de diagnóstico después de la primera presentación de los síntomas del síndrome de Cushing era 6,0 años, tiempo durante el cual el diagnóstico se había perdido en varias consultas.

La lenta progresión de la enfermedad, sus síntomas no específicos pueden pasar inadvertidos en una serie de consultas breves en atención primaria o pueden atribuirse a otras enfermedades comunes, como la depresión y la menopausia.

Por otra parte, el síndrome de Cushing puede imitar condiciones tan comunes como la obesidad, la diabetes mal controlada y la hipertensión, que pueden progresar y coincidir a través del en pacientes con síndrome metabólico o en aquellos poca adherencia al tratamiento.

Los glucocorticoides tópicos se prescriben comúnmente para el eczema, el asma y la rinitis alérgica, y algunas formulaciones están disponibles sin receta. Existe una falta de conciencia acerca de que el tratamiento prolongado con corticoides tópicos, en todas las formas, administrados en dosis moderadas, puede causar síndrome de Cushing.

¿Por qué es importante?

El síndrome de Cushing no tratado se asocia con una mortalidad del 50% a los cinco años, con predominio de eventos cardiovasculares (insuficiencia cardiaca congestiva o infarto de miocardio) o infecciosos.

Un estudio de cohorte realizado en el Reino Unido encontró que después del tratamiento los pacientes en remisión tenían una tasa de mortalidad estandarizada de 3,3, que se elevó a 16 en los pacientes con enfermedad persistente a pesar de tratamiento.

El síndrome de Cushing provoca una morbilidad sustancial que puede afectar a la musculatura, causando miopatía e insuficiencia cardiaca congestiva; afectar la integridad del hueso, causando la osteoporosis temprana; la función reproductiva, causando irregularidad menstrual e infertilidad, y provocando trastornos del humor.

El retraso en el diagnóstico puede resultar en un daño irreversible del órgano y en algunos casos puede hacer perder la primera oportunidad para diagnosticar tumores malignos (por ejemplo, carcinoma de la corteza suprarrenal o la secreción de ACTH a partir de un cáncer de pulmón de células pequeñas).

¿Cómo se diagnostica el síndrome de Cushing?

La historia clínica

Preguntará sobre los síntomas progresivos de enfermedad multisistémica. Una serie retrospectiva en un único centro de casos (n = 70) y el análisis de otras series combinadas (n = 711) mostraron que los siguientes síntomas son potencialmente relevantes:

• Aumento de peso (en el 97% de los casos de síndrome de Cushing)
• Depresión (62%)
• Debilidad muscular subjetiva (29%)
• Cefalea (47%)
• Osteoporosis (50%).
• Diabetes (50%)
• Hipertensión (74%)

Una historia de diabetes o hipertensión es probablemente importante, especialmente si éstas han sido refractarias al tratamiento y se asocian con complicaciones de órganos blanco.

Evaluar uso de glucocorticoides exógenos para cualquier uso posible, especialmente inhaladores y cremas para la piel.

Pida ver fotografías seriadas del paciente para evaluar un cambio en su apariencia.

Características típicas del síndrome de Cushing

Hallazgos del síndrome de Cushing que mejor discriminan de otras enfermedades comunes.

• Piel: Fácil aparición de moretones, plétora facial, estrías púrpura. Pelo fino piel, mala cicatrización de heridas, hirsutismo o adelgazamiento del cuero cabelludo.
• Sistema músculo-esquelético:  debilidad muscular proximal y / o miopatía, osteoporosis temprana con o sin fracturas vertebrales u osteonecrosis de la cabeza femoral o humeral
• Ganancia de peso y obesidad central.
• Almohadilla de grasa dorsocervical ("joroba de búfalo").
• Almohadillas de grasa supraclavicular.
  
• Plenitud facial ("cara de luna llena").
• Irregularidad menstrual, infertilidad.
• Psiquiátricos: depresión, psicosis, irritabilidad, insomnio, fatiga.
• Efectos metabólicos: Diabetes.
• Efectos cardiovasculares: insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, trombosis (incluyendo trombosis venosa profunda e infarto de miocardio).
• Trastornos del sistema inmunológico: inmunosupresión causando infecciones recurrentes y atípicas, incluyendo la tuberculosis.

Examen físico

Busque características del fenotipo cushingoide clásico.

Sobre la base de un estudio de 159 personas, los signos que tienen el mejor valor discriminatorio fueron: los moretones fáciles (62% de los casos, el índice discriminante 10.3), debilidad muscular objetiva (56%, 8,0), plétora (94%, 3,0), y estrías púrpura (56%, 2,5) La ausencia de estos signos, sin embargo, no excluye el diagnóstico.

Investigaciones

Investigar las causas endógenas del síndrome de Cushing puede ser difícil. Si la sospecha clínica es alta, sería apropiado referirse a un endocrinólogo para una evaluación adicional o realizar una prueba de detección en atención primaria.

Las posibles pruebas de detección realizadas por especialistas, las cuales son necesarias porque las pruebas de sangre de rutina, por ejemplo, cortisol sérico al azar, la función del hígado, colesterol, glucosa no son normalmente útiles para confirmar o excluir el diagnóstico.

Pruebas especializadas

• Cortisol libre urinario de 24 hs
• Cortisol saliva nocturna
• Test de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona

Si la sospecha clínica de síndrome de Cushing endógeno es alta a continuación se debe realizar una prueba de confirmación: o bien una muestra de orina de 24 horas para cortisol libre urinario (si la función renal del paciente es normal) o una de cortisol salival nocturno si está disponible.

Si, sin embargo, la sospecha clínica es baja y el objetivo es principalmente para excluir el síndrome de Cushing endógeno: test de cortisol salival o una prueba de supresión de dexametasona durante la noche serían más apropiadas, debido a su alta sensibilidad.

Si las pruebas de detección son negativas, tranquilizar al paciente, pero tenga en cuenta la repetición de la evaluación a los seis meses, sobre todo si aparecen signos o síntomas de progreso clínico de la enfermedad.

Si las pruebas de detección son positivas, remitir al paciente a un endocrinólogo para una mayor investigación. Se determina la ACTH plasmática y, si está suprimida, los estudios de imágenes se centrarían en las glándulas suprarrenales (con la tomografía computarizada).

Si la ACTH en plasma está en el rango normal o elevada, realizar imágenes por resonancia magnética o tomografía de la glándula pituitaria y, a veces TAC de tórax y abdomen dependiendo del origen del tumor sospechoso.

Si un paciente está tomando glucocorticoides exógenos, por lo general no es posible confirmar o refutar el diagnóstico de síndrome de Cushing por medio de pruebas bioquímicas. Por lo tanto, la historia clínica y el examen son muy importantes. Si la sospecha de síndrome de Cushing es alta, entonces revisar la dosis y duración del tratamiento necesario.

Los pacientes con depresión grave o que beben alcohol en exceso pueden tener síndrome de pseudo-Cushing, una enfermedad que clínicamente y bioquímicamente es similar al síndrome de Cushing, pero que se resuelve si la depresión o el alcoholismo terminan. Los mecanismos responsables son poco conocidos, pero se cree que se origina en una regulación inadecuada del eje hipotálamo-pituitario-adrenal en el nivel del hipotalamo.17 Esto representa un escollo para diagnosticar con precisión el síndrome de Cushing, y se necesita del asesoramiento de especialistas.