El término espondiloartropatías engloba una serie de enfermedades que comparten características clínicas, radiológicas y patogénicas. El prototipo de la enfermedad es la Espondilitis Anquilosante (EA), pero en el concepto espondiloartropatias se incluyen las artritis reactivas, las artritis asociadas a las enfermedades inflamatorias intestinales, la Artritis Psoriásica, las espondiloartritis indiferenciadas y la EA de inicio juvenil.

Este grupo heterogéneo de enfermedades comparte ciertas características que las diferencian de otras: 1) agregación familiar, 2) mecanismos patogénicos, 3) asociación con el antígeno leucocitario humano HLA B27 y con infecciones gastrointestinales o genitourinarias y 4) síntomas y signos tanto articulares como extra-articulares.  Se caracterizan por provocar inflamación crónica de las entesis (tanto en articulaciones periféricas como en la columna vertebral) y otras estructuras y por la tendencia a producir anquilosis ósea. Los signos clínicos más típicos y frecuentes son las sacroileitis, entesitis, uveitis anterior (iritis), oligoartritis, psoriasis e inflamación intestinal.

Las EsA tienen un importante impacto negativo en el individuo, ya que el dolor y limitación funcional afectan tanto a la esfera física como psicológica, con repercusiones en los planos socio laboral y afectivo del paciente. Su prevalencia varía de entre el 0,1 y 2,5%, con diferencias según la raza y el ámbito geográfico.

Rol de HLA B27

El HLA B27 es un antígeno superficial de Clase I codificado en el locus B en el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), que se expresa en casi todas las células nucleadas y  que tiene como función la presentación endógena de péptidos microbianos a los linfocitos T CD8+. El B27 es uno de los alelos B más común en las poblaciones blancas. Más de 140 variantes alelicas (subtipos) de HLA-B27, con pequeñas variaciones en la secuencia de aminoácidos (polimorfismo) que forman las cavidades pero comparten 7 aminoácidos que están dispuestos en la hendidura de unión al péptido. También se distinguen por su distribución étnica (más frecuentes en caucásicos son el B*2702 y el B*2705 y en orientales el B*2704 y el B*2707)  y por su asociación a enfermedad (B*2705).

Este agrupamiento de aminoácidos distingue al B27 del resto de moléculas HLA clase I y se cree que representa el elemento de susceptibilidad a la EA, ya que su distribución especial permitiría a la molécula B27 unir ciertos péptidos artritogenicos que tras ser presentados a las células T CD8+, inducirían la respuesta inmunológica responsable de la enfermedad.

HLA B27 y Espondilitis Anquilosante

La espondilitis anquilosante (EA) es el prototipo de estas enfermedades y la que más estrechamente se relaciona con el HLA-B27.

Es una enfermedad inflamatoria sistemica crónica, de etiología desconocida, progresiva y anquilosante. Afecta primariamente a las articulaciones sacro-iliacas y  la columna vertebral y las entesis. El proceso inflamatorio puede provocar una osificación condral, y en estadios avanzados, a la anquilosis hasta en un 30% de los pacientes. Menos frecuente es la afectación de articulaciones periféricas o las manifestaciones extra-articulares, como la uveitis.

La historia de la EA ha evolucionado desde las primeras descripciones (2000 años a.C.), pasando por la época medieval y sobre todo la segunda mitad del siglo XX cuando Brewerton y col. descubrieron la fuerte asociación entre el HLA-B27 y la espondilitis anquilosante, piedra angular sobre la que asientan las teorías etiopatogenicas, observando este alelo en el 96% de los pacientes con EA.

HLA B27 Y UVEITIS ANTERIOR  AGUDA

Es bien conocida en oftalmología la asociación entre las uveítis anteriores agudas (UAA) con el HLA B27. Su prevalencia en pacientes con UAA es aproximadamente un 50%. Los pacientes con HLA-B27 tienen una probabilidad de 1-2% a lo largo de toda la vida de desarrollar uveitis, que aumenta hasta más de 40% para los pacientes con AR y EA. Por otra parte el HLA-B27 puede considerarse un marcador pronóstico, ya que se asocia a una mayor frecuencia de brotes y complicaciones oculares, que aparecen hasta en un 65% de los casos: sinequias posteriores, cataratas, glaucoma, cronificaciones y edema macular quístico, que es la principal causa de pérdida visual.

Por lo tanto, la detección de HLA-B27 tiene importancia clínica junto con la presentación sintomática del trastorno.

Aporte del HLA-B27 al diagnóstico

Habitualmente, existe retardo en llegar al diagnóstico porque el paciente es derivado tardíamente al reumatólogo, sumado a que las EsA progresan lentamente y los cambios radiológicos aparecen luego de varios años. En Argentina, el diagnóstico de EsA, tiene una demora promedio de 9,2 años tras el inicio de los síntomas.

En la población general, el 7% de los individuos son portadores de HLA-B27 y  aproximadamente el 10% de estos pacientes desarrollan enfermedad, sin embargo el 90-95% de los enfermos son HLA-B27 positivos.

La importancia del HLA-B27 en el diagnóstico de la EA, se refleja en la inclusión de este dato en los Criterios de Amor de 1990 y en los Criterios de Clasificación ASAS de 2009, donde la positividad para HLA-B27 supone un riesgo añadido para presentar enfermedad.

La presencia de HLA-B27, aunque por sí solo no tenga valor diagnóstico, en pacientes con síntomas clínicos de corta evolución, con síntomas atípicos o en los que todavía no hay signos radiológicos, indica un aumento de probabilidad de desarrollo de la enfermedad, lo que puede ayudar a un adecuado tratamiento y seguimiento del paciente, y quizá seleccionar a pacientes que puedan ser candidatos a tratamiento intensivo desde el inicio del cuadro.

El riesgo de espondiloartritis en personas que presentan positividad para HLA-B27 es estimado entre el 2-10% pero es mayor si un pariente de primer grado es afectado.

Varios estudios han relacionado la presencia de HLA B27 con mayor frecuencia de artritis periferica, entesitis, uveitis, enfermedad más severa, progresión más rápida de la sacroileitis y edad de inicio de la enfermedad más temprano.

El HLA- B27 se asocia a edad más temprana de aparición de afectación axial y a mayor severidad y persistencia de lesiones inflamatorias de columna lumbar y sacroilíacas visualizadas en RMN.

Por lo tanto la utilidad clínica del HLA-B27 en EsA:

• No tiene un valor diagnóstico per se, pero sí una alta sensibilidad-especificidad-valor predictivo cuando se aplica a pacientes con lumbalgia de características inflamatorias.
• Puede servir como criterio de derivación desde atención primaria.
• Su negatividad en un paciente con lumbalgia crónica puede evitar la petición de estudios de imagen innecesarios, así como la aplicación de tratamientos también innecesarios.
• Su positividad alertará de posibles complicaciones o trastornos asociados.
• En combinación con otros hallazgos ayuda al diagnóstico precoz de la enfermedad, permitiendo tratar de forma temprana.

Métodos de valoración del HLA B27

A lo largo del tiempo se han desarrollado diversas técnicas para la determinación del antígeno HLA-B27. Estas han mejorado su aplicabilidad clínica con base en la inclusión de la detección del HLA-B27 en los criterios de clasificación de las EAS y en el incremento de conocimientos sobre la importancia de este antígeno de histocompatibilidad como factor pronóstico de la enfermedad.

Históricamente, la búsqueda del antígeno HLA-B27 se ha realizado mediante técnicas clásicas de microlinfocitotoxicidad pero esta técnica puede dar resultados falsos negativos y/o positivos. La aparición de nuevas tecnologías como la citometria de flujo representa un progreso técnico importante debido en gran medida a su carácter multiparamétrico en la detección de una o más características físicas y/o químicas de la superficie celular al analizar un alto número de células en corto tiempo, transformándose en una herramienta para la identificación inicial (screening o tamizaje), de alta sensibilidad y especificidad, que resulta en una buena alternativa aplicable a la práctica clínica de rutina. Además de una reducción en los tiempos de proceso, permite analizar muestras de sangre entera, requiere menor volumen de muestra, no está influenciada por el estado de activación de las células a analizar y se independiza de la interpretación subjetiva del operador. Más aún, presenta una concordancia óptima con la tipificación por biología molecular, considerada como el estándar técnico de oro para la determinación de HLA-B27.

Actualmente la citometria de flujo es usada rutinariamente como un método eficiente para la detección de HLA B27, permitiendo discriminar la reacción cruzada con HLA-B7 (aproximadamente 70 % de falsos positivos) mediante el uso de una mezcla de anticuerpos monoclonales para los distintos alelos. Sin embargo la principal limitación es la reactividad cruzada con otros antígenos B no caracterizados que puede generar resultados ambiguos para la expresión de HLA B27, resultados que se recomiendan confirmar por PCR.

Autora: Dra. Romina Ranocchia Responsable de Citometría de flujo - Area Inmunología- Autoinmunidad- Serología Fares Taie Instituto de Análisis

Contacto: citometria@farestaie.com.ar

Bibliografía

• HLA-B27, Paul Bowness. Annu. Rev. Immunol. 2015. 33:29–48
• HLA-B27 Screening by Flow Cytometry. Carl Wittwer. Cytometry (Communications in Clinical Cytometry) 22:146-149 (1995)
• Ankylosing Spondylitis and Axial Spondyloarthritis Joel D. Taurog, M.D., Avneesh Chhabra, M.D., and Robert A. Colbert, M.D., Ph.D.2016 NEJM
• IFU Anti-HLA-B27-FITC/ Anti-HLA-B7-PE. Referencia A07739. Beckman Coulter
• The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a guide to assess spondyloarthritis. D van der Heijde etal. Ann Rheum Dis 2009;68;ii1-ii44