A nivel mundial, las formas más importantes son la α- y la β-talasemia, que afectan a la producción de las cadenas de α-globina y β-globina, respectivamente. Aunque la β-talasemia es la forma clínicamente más significativa, la α-talasemia se produce con una alta frecuencia a lo largo de la zona tropical, casi llegando a la fijación (un término de la genética de poblaciones que denota que un alelo mutante de un gen particular se ha convertido en el único alelo expresado en la población - es decir, que ha llegado a una frecuencia del 100%) en partes del sur de Asia. Se ha estimado que alrededor del 5% de la población en todo el mundo porta una variante de α-talasemia.

Hay evidencia creciente de que la carga sanitaria y económica de las talasemias es cada vez mayor debido al crecimiento de la población, a la transición epidemiológica en regiones tropicales y a las migraciones humanas en otras partes del mundo. (La transición epidemiológica se refiere a un cambio en los patrones de distribución de las edades, la mortalidad, la fecundidad, la esperanza de vida, y las causas de muerte de la población, por lo general reflejado por un cambio de las muertes causadas por enfermedades infecciosas a las muertes causadas por enfermedades crónicas y degenerativas).

El crecimiento de la población conduce a un aumento absoluto del número de nacidos afectados. La transición epidemiológica mejora el diagnóstico de las hemoglobinopatías y la sobrevida de las personas afectadas, aumentando la incidencia de los trastornos. Las migraciones de la población, aunque no siempre conducen a un aumento de la prevalencia global, contribuyen a la propagación de las hemoglobinopatías aumentando por lo tanto el número de países que requieren la aplicación de intervenciones específicas para educar a poblaciones más grandes, diagnosticar los trastornos, y asesorar a los pacientes afectados teniendo en cuenta estas intervenciones en su presupuesto de salud.

Aunque el conocimiento epidemiológico de la distribución, la prevalencia, la genética, la diversidad, y la carga sanitaria de la α-talasemia y la β-talasemia es limitado y en gran medida obsoleto, las brechas son más pronunciadas en el caso de la α-talasemia. Esta relativa falta de una base sólida de pruebas es probable que contribuya a la baja prioridad de este trastorno en muchas agendas de salud pública. Las revisiones existentes se centran principalmente en los aspectos moleculares y clínicos de la α-talasemia.

Relevancia Clínica

La hemoglobina adulta normal consiste en pares de cadenas α y β (α2β2), y la hemoglobina fetal tiene dos cadenas α y dos cadenas γ (α2γ2). Los genes para las cadenas α y las cadenas γ están duplicados (αα/αα, γγ/γγ), mientras que las cadenas β son codificadas por un locus único (β/β).

En el feto, la producción defectuosa de las cadenas α se refleja por la presencia de cadenas γ en exceso, que forman un tetrámero γ4, llamado hemoglobina de Bart; en los adultos, el exceso de cadenas β forman un tetrámero β4, llamado hemoglobina H (HbH). Debido a su muy alta afinidad por el oxígeno, ambos tetrámeros no pueden transportar oxígeno, y, en el caso de la HbH, su inestabilidad conduce a la producción de cuerpos de inclusión en los glóbulos rojos y a un grado variable de anemia hemolítica.

Hasta el momento se han identificado más de 100 formas genéticas de α-talasemia, con fenotipos que varían de asintomáticos a letales. A pesar de esta complejidad, la gravedad de este trastorno por lo general se correlaciona bien con el número de copias no funcionales de los genes de α-globina.

En base al número de genes de α-globina perdidos por deleción o inactivados total o parcialmente por mutaciones puntuales, las α-talasemias se clasifican en dos subgrupos principales: α+-talasemia (anteriormente llamada α-talasemia 2), en la que un par de los genes es eliminado o inactivado por una mutación puntual (-α/αα o ααND/αα, con ND denotando no deleción), y α0-talasemia (anteriormente llamada α-talasemia 1), en la que ambos pares de genes α-globina en el mismo cromosoma son suprimidos (--/αα).

Las formas clínicamente relevantes de α-talasemia por lo general implican a la α0-talasemia, ya sea co-heredada con α+-talasemia (-α/-- o ααND/--) resultando en enfermedad de HbH o heredada de ambos padres y resultando en hidropesía fetal por hemoglobina de Bart (--/--), que es letal en el útero o poco después del nacimiento. Los embriones afectados sucumben a la hipoxia severa ya sea temprano en la gestación (por ejemplo, en el caso de --FIL/--FIL [donde FIL se refiere a una deleción que causa α0-talasemia y que es prevalente entre los filipinos]) o durante el tercer trimestre (por ejemplo, en el caso de --SEA/--SEA [donde SEA se refiere a una deleción que causa α0-talasemia y que es frecuente entre personas del sudeste asiático]).

Pocos niños con hidropesía fetal por hemoglobina de Bart que recibieron una transfusión intrauterina o una transfusión inmediatamente después del parto han sobrevivido hasta los 5 años de edad. Estos niños requieren transfusiones periódicas y, cuando es apropiado, terapia de quelación del hierro; ellos por lo general tienen graves complicaciones clínicas, anomalías congénitas, y retrasos en las funciones cognitivas y motoras.

El síndrome de hidropesía fetal por hemoglobina de Bart a menudo se acompaña por una variedad de malformaciones congénitas y complicaciones maternas, incluyendo anemia severa del embarazo, preeclampsia, polihidramnios, y dificultades graves para expulsar el feto y la placenta sumamente agrandada. Aunque estas complicaciones han sido bien documentadas, hay datos muy limitados en cuanto a la frecuencia de las muertes maternas, sobre todo en los países en desarrollo en los que esta condición es tan común.

La enfermedad por HbH es considerada a menudo un trastorno relativamente leve. Sin embargo, los estudios han destacado ciertos fenotipos clínicamente graves, en particular en variantes no delecionales de la enfermedad. De hecho, la enfermedad por HbH se caracteriza por una amplia gama de características fenotípicas. La forma que resulta de deleciones (-α/--) por lo general sigue un curso relativamente leve, con anemia moderada y esplenomegalia.

Aparte de los episodios de infección intercurrente, esta forma de enfermedad por HbH no requiere transfusiones de sangre. Sin embargo, la variedad que resulta de la interacción de una mutación del gen α-globina no delecional junto con α0-talasemia (ααND/--) sigue un curso mucho más severo. Esto es particularmente cierto cuando la mutación no delecional es en la terminación de la cadena de α-globina de la hemoglobina mutante Constant Spring, que es muy común en muchos países asiáticos.

Las formas no delecionales de la enfermedad por HbH se caracterizan por una anemia grave, que ocurre a menudo en la vida temprana, y se asocian con esplenomegalia en aumento, una carga importante de hierro, y una variedad de otras complicaciones clínicas, incluyendo infecciones, úlceras en las piernas, cálculos biliares, y deficiencia de ácido fólico. Aunque en general está indicada la esplenectomía, la enfermedad por HbH no delecional se asocia con una tasa particularmente alta de complicaciones trombóticas. Esta observación hace que la decisión entre la esplenectomía y la transfusión de por vida sea extremadamente difícil.

Variantes más leves de α-talasemia actúan como modificadores genéticos de otras enfermedades hereditarias, como se ilustra por las interacciones epistáticas (cuando un gen influye en otro) entre la α-talasemia y la β-talasemia o entre la α-talasemia y la hemoglobina S (hemoglobina falciforme).  Se han observado frecuentemente triplicaciones y cuadruplicaciones del gen de la α-globina en muchas poblaciones, y pueden interactuar con las variantes de  β-talasemia para producir fenotipos más graves.

Por último, hay dos síndromes en los que la α-talasemia se asocia con retraso mental (Síndromes ATR). Los detalles relativos a estos síndromes se proporcionan en el Apéndice Suplementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Diagnóstico

Se requiere un diagnóstico prenatal para identificar a los fetos afectados por hidropesía fetal secundaria a hemoglobina de Bart y para reducir los riesgos para las madres. La decisión de considerar este diagnóstico por lo general lleva al hallazgo de glóbulos rojos microcíticos hipocrómicos en ambos padres, en asociación con un nivel normal de hemoglobina A2; esta combinación descartaría la β-talasemia, que por lo general implica un nivel elevado de hemoglobina A2. La deficiencia de hierro también tiene que ser descartada.

Cuando se dispone de instalaciones para el diagnóstico rápido de ADN, el examen hematológico es seguido por la confirmación de la presencia de α0-talasemia en los padres. El diagnóstico fetal por lo general se hace al principio del embarazo mediante una muestra de vellosidades coriónicas, aunque la anemia fetal también puede diagnosticarse después durante la gestación por cuantificación de la velocidad sistólica pico en la arteria cerebral media.

Varios métodos alternativos de diagnóstico genético pre-implantación y preconcepción o de diagnóstico prenatal - por ejemplo, análisis de ADN fetal en sangre materna e identificación de células fetales en sangre materna por tinción con anticuerpos contra las cadenas de globina - todavía están en etapas relativamente tempranas de estudio. Mientras tanto, los intentos de tratamiento intrauterino y postnatal se asocian con numerosos desafíos éticos.

El estado homocigoto de α+-talasemia y el estado heterocigoto de α0-talasemia (agrupados bajo el término "α-talasemia menor") se asocian con una reducción sustancial del volumen corpuscular medio (VCM) y de la hemoglobina corpuscular media (HCM). En los heterocigotos para α+-talasemia, el VCM y la HCM en general están disminuidos, pero hay una pequeña superposición con los valores normales. Las formas más leves de α-talasemia se diagnostican a menudo como deficiencia de hierro, aunque la frecuencia exacta de este diagnóstico erróneo es desconocida. En última instancia, el diagnóstico de una variante particular de la α-talasemia puede confirmarse sólo a nivel del ADN.

En la era pre-genómica, la frecuencia de α-talasemia se evaluó en base a la presencia de hemoglobina de Bart en sangre de cordón. La detección de hemoglobina de Bart en los recién nacidos indica que uno o más de los cuatro genes de α-globina son disfuncionales, causando α-talasemia. Aunque se pensó inicialmente que el nivel de hemoglobina de Bart al nacer sería un indicador sensible de la presencia de α-talasemia y que se correlacionaría bien con su gravedad, los estudios basados en ADN posteriores mostraron que este método diagnóstico falla en detectar un número sustancial de casos heterocigotos de α+-talasemia y, por lo tanto subestima la frecuencia de α-talasemia.

Actualmente está bien establecido que el diagnóstico de α-talasemia en base a la hemoglobina de Bart por sí sola no es confiable y no permite la identificación de los genotipos. Este método, sin embargo, sigue siendo ampliamente utilizado en países de bajos y medianos ingresos, porque es relativamente sencillo y mucho más barato que el análisis del ADN.

Distribución geográfica

La evidencia de que la α-talasemia es altamente protectora contra la malaria severa está bien establecida. Como resultado de esta ventaja selectiva, la α-talasemia heterocigota ha alcanzado altas frecuencias en todas las regiones tropicales y subtropicales, incluyendo la mayor parte del sudeste de Asia, el área del Mediterráneo, el subcontinente Indio, Oriente Medio y África.

Variantes comunes de α0-talasemia, predominantemente la mutación --SEA en el sudeste de Asia y la mutación --MED en el Mediterráneo, han llegado a frecuencias de aproximadamente 5%. Aunque hay por lo menos siete formas delecionales de α+-talasemia, las variantes -α3.7 son las más comunes. Se han reportado frecuencias del 70% y de hasta el 90% en Melanesia y en partes de Nepal, respectivamente.

Los mecanismos por los que se han alcanzado tales frecuencias cercanas a la fijación requieren mayor investigación. Además de los estudios que revelaron epistaxis negativa entre los pacientes con α+-talasemia y rasgo de células falciformes, resultando en un nivel reducido de protección contra la malaria cuando los dos son coheredados, modelos matemáticos han sugerido que la frecuencia de α+-talasemia podría estar limitada por la presencia del gen falciforme en África y el Mediterráneo.

En conjunción con los movimientos poblacionales globales a gran escala en las últimas décadas, la α-talasemia se ha extendido a muchas otras partes del mundo, incluyendo el norte de Europa y el Norte de América. Este fenómeno está mejor ilustrado por la aplicación en 1998 de un programa de cribado universal para α-talasemia en California. Después de la inmigración de un gran número de personas de Filipinas y de otros países del sudeste asiático, la incidencia de síndromes de α-talasemia en California entre enero de1998 y junio de 2006 fue de 11,1 casos por cada 100.000 personas evaluadas, con 406 casos de enfermedad por HbH y 5 casos de hidropesía fetal por hemoglobina de Bart.

Debido a la alta frecuencia de variantes de α+-talasemia en todo el mundo, es probable que, con la mezcla de poblaciones locales e inmigrantes, tal propagación aumente la incidencia de enfermedad por HbH, además de crear una carga de salud en un número creciente de países o regiones.

Varias encuestas de población sobre hemoglobinopatías revelaron heterogeneidades geográficas notables en la prevalencia de estos desórdenes. A mediados de la década de 1980, Flint y colegas observaron frecuencias de α+-talasemia que variaban del 6 al 68% a lo largo de las islas melanesias. Se describieron heterogeneidades similares más tarde en Vanuatu.

En una encuesta de micro-mapeo reciente llevada a cabo en Sri Lanka, la prevalencia de α-talasemia osciló entre el 2 y el 20% (Weatherall DJ, y col.: datos inéditos). Esta variabilidad es probable que sea el resultado de una serie de factores ambientales complejos, incluyendo la tasa de transmisión de la malaria. Una mejor comprensión de estas interacciones ayudará considerablemente en la refinación de las estimaciones de las poblaciones afectadas en las regiones tropicales y en las políticas de desarrollo para el diagnóstico y manejo de la α-talasemia en base a las características de la población local.

Es necesaria una cuantificación precisa de las poblaciones en riesgo de desarrollar síndromes de α-talasemia a nivel nacional, regional, y mundial para definir recursos actuales y futuros requeridos para proporcionar un diagnóstico prenatal preciso de variantes de α-talasemia, un manejo de emergencia de los embarazos con hidropesía fetal por hemoglobina de Bart y sus complicaciones maternas asociadas, y un manejo a largo plazo de la enfermedad por HbH.

Detección

Los objetivos principales de los programas de detección de talasemia son determinar la frecuencia de las diferentes variantes genéticas observadas en las comunidades e identificar e informar a las parejas que están en riesgo, en particular para las formas graves de la enfermedad presentes en las zonas de alta frecuencia.

La detección de la α-talasemia es especialmente útil en la prevención de complicaciones maternas graves en el caso de hidropesía fetal por hemoglobina de Bart, en la provisión de un diagnóstico preciso en los casos en los que la α-talasemia se cohereda con la hemoglobina S o la β-talasemia, o en casos en los que se detecta deficiencia de hierro. La mayoría de los encuestas de detección de α-talasemia son llevadas a cabo como parte de un programa de prevención de β-talasemia y por lo tanto no son adecuadas para determinar frecuencias de α-talasemia en la población.

Los beneficios del cribado de la población deberán considerarse cuidadosamente en cualquier población en la que las variantes de α-talasemia son frecuentes y cuando se observan casos de anemia microcítica hipocrómica inexplicable en ausencia de deficiencia de hierro.

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Fuente: IntraMed