Afecta predominantemente a sujetos con ancestros originarios de la cuenca del Mediterráneo y de Oriente Medio, incluyendo a armenios, judíos sefardíes, turcos, árabes y menos comúnmente griegos e italianos. En poblaciones de alto riesgo es de alrededor de 1 a 3 pacientes por 1000 individuos. Desde que se ha descubierto el gen responsable de la enfermedad, la FMF está siendo diagnosticada cada vez con mayor frecuencia, incluso en poblaciones en las que se pensaba que era muy rara, como italianos, griegos y americanos.

Es asimismo la primera enfermedad autoinflamatoria en la que se encontró una causa genética: mutaciones en el gen MEFV (MEditerranean FeVer, localizado en el brazo corto del cromosoma 16) que codifica a una proteína de 781 aminoácidos denominada pirina (“fiebre y fuego” en griego) por el International FMF Consortium. Dicha proteína es expresada primariamente en el sistema inmune innato, en el citoplasma de granulocitos, monocitos activados por citoquinas, células dendríticas y fibroblastos. La proteína pirina tiene un rol clave en el control de la inflamación y la apoptosis a través de su relación con otras proteínas que conforman el inflamasoma, un complejo multimolecular que una vez activado desencadena una serie de clivajes enzimáticos que llevan a la activación de la caspasa 1 y la consiguiente activación de la IL-1β. Las mutaciones en pirina tendrían una acción inhibitoria de la actividad del inflamasoma, causando un incremento de la activación de IL-1β y una mayor activación del sistema inmune innato.

La enorme mayoría de los pacientes (90%) tiene el primer síntoma de la enfermedad en la infancia o adolescencia y es algo más frecuente en varones que en mujeres. Los pacientes de FMF sufren episodios inflamatorios agudos, donde el principal síntoma de la enfermedad es la fiebre alta (39 - 40°C) recurrente acompañada de dolor abdominal peritoneal (90 % de los pacientes), dolor torácico (20-40 %) y/o dolor articular (50 - 60%),  habitualmente breves (24 - 72 horas) que remiten espontáneamente y recurren a intervalos periódicos. Se han postulado numerosos factores desencadenantes de estos episodios, tales como el estrés físico o psicológico, el ejercicio físico intenso, las infecciones virales, los traumatismos, el ciclo menstrual y factores ambientales como las estaciones frías. Otra característica de los episodios de FMF es su gran variabilidad, tanto en los síntomas presentes como en la intensidad de los mismos.

También pueden existir artralgias o artritis, rash erisipeloide, pericarditis, orquitis, aftas orales, mialgias y muy raramente meningitis aséptica. El dolor abdominal puede simular un abdomen agudo y puede acompañarse de vómitos. Habitualmente la artritis es monoarticular (generalmente grandes articulaciones de las extremidades inferiores, tobillo o rodilla) y suele tener una duración algo más prolongada que otros signos de FMF. En los niños estas manifestaciones pueden ser escasas, siendo la fiebre aislada recurrente la forma clínica más frecuente. En aquellos pacientes en quienes no se hizo oportunamente un diagnóstico y tratamiento correctos, el inicio de edemas y proteinuria puede marcar el motivo de consulta debido a una amiloidosis AA ya instalada.

El diagnóstico de FMF se hace sobre la base de síntomas clínicos y cierta información adicional como una historia familiar positiva, antepasados mediterráneos, un inicio antes de los 20 años y una respuesta favorable a la colchicina (terapia de elección). Los criterios más utilizados son los de Tel Hashomer (sensibilidad: 95% y especificidad: 99%) partiendo de los cuales se han propuesto unos criterios en niños. El diagnóstico clínico está basado en la presencia de episodios febriles breves (12 - 72 hs), recurrentes (3 o más) con manifestaciones abdominales, articulares o en piel y en ausencia de causas infecciosas. Se debe evaluar al paciente durante al menos uno de estos episodios febriles. Los ataques de FMF se caracterizan por leucocitosis, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de los reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR), el fibrinógeno, el complemento (C3 y C4) y destacándose en este caso, por su importancia la elevación del amiloide sérico (AS); y su retorno a la normalidad entre ellos. La FMF, como las otras enfermedades autoinflamatorias, no se acompaña de autoanticuerpos.

Dado que la fiebre y el dolor abdominal son dolencias muy comunes en la infancia, el diagnóstico de esta enfermedad durante el primer ataque y en ausencia de antecedentes familiares es difícil y puede llevar hasta 2 años incluso en poblaciones de alto riesgo. A menudo el cuadro abdominal agudo requiere de un amplio diagnóstico diferencial tanto de afecciones quirúrgicas abdominales como de no quirúrgicas, además de descartar el resto de las fiebres periódicas hereditarias. A pesar de algunas similitudes entre estas, hay marcadas diferencias clínicas, genéticas y fisiopatológicas.

La mayoría de los pacientes con FMF han mostrado un patrón de herencia autosómico recesivo. Ante la sospecha clínica de FMF está indicado el estudio genético molecular, el cual confirmaría el diagnóstico de hallarse mutaciones en homocigosis o heterocigosis compuesta en el gen MEVF.  A lo largo de los años de estudio de esta patología, ha aumentado considerablemente el número de mutaciones descriptas (más de 300), la mayoría de ellas presentes en el exón 10 del gen MEFV. Habitualmente se buscan las más frecuentes (M694V, V726A, V680I, E148Q, V694I), lo que representa un 70 - 80% de los pacientes. En aquellos casos en los cuales no se hallan las mutaciones más prevalentes se debe realizar el estudio de secuenciación completa del gen MEFV, ya que el mismo abarca todas las mutaciones del gen. Las diferentes mutaciones impactan en la severidad de la patología, razón por la cual el estudio genético, tiene además valor pronóstico. Por ejemplo, la mutación M694V se asocia a un mayor riesgo de sufrir amiloidosis renal. Contar con la posibilidad de la realización del estudio genético, también permite el estudio de otros miembros de la familia asintomáticos, la detección de heterocigotos y el diagnóstico prenatal.

En las poblaciones de mayor prevalencia se han identificado portadores asintomáticos con mutaciones en los dos alelos lo que demuestra una gran variabilidad en la expresión clínica. Asimismo se ha descripto pacientes con FMF que no presentan mutaciones, de modo que el diagnóstico de FMF es clínico y puede ser complementado pero no excluido por el estudio genético molecular.

La principal complicación de la FMF es la amiloidosis de tipo AA, habitualmente de tipo renal, como consecuencia de procesos inflamatorios repetidos y no controlados durante años.

El tratamiento de la FMF tiene como objetivos el alivio sintomático de las crisis, la prevención de los ataques y disminuir el riesgo de la aparición de amiloidosis. La colchicina es la terapia de elección administrada en forma continúa a lo largo de toda la vida, ya que disminuye la frecuencia o incluso logra abolir la aparición de crisis y reduce el riesgo de amiloidosis. Existe un pequeño grupo de pacientes (1 a 5 %) que no responden a la colchicina, alternativamente son tratados con antagonistas de la IL-1.

Finalmente, la FMF actualmente se trata de una enfermedad subdiagnosticada, ya que si no se tiene en cuenta la genética de poblaciones que explica la aparición de la misma y no existen antecedentes familiares sugestivos, es difícil que se sospeche. Más aún, la incidencia de esta afección en nuestra población, que cuenta con un importante contingente inmigratorio de origen mediterráneo, no debe ser desestimada.

Autores: Dra. Romina P. Ranocchia (1), Dra. Silvina Quintana (2)

(1) Área Inmunologia - Autoinmunidad Fares Taie Instituto de Análisis. Contacto: ranocchia@farestaie.com.ar

(2) Jefa Área Biología Molecular - Fares Taie Instituto de Análisis. Contacto: biologiamolecular@farestaie.com.ar

Diagnóstico genético de Fiebre Mediterránea Familiar

• Secuenciación Sanger del gen MEFV
• Detección de las mutaciones p.Met694Val, p.Val726Ala, p.Met680Ile, p.Met694Ile, p.Lys695Arg, p.Ala744Ser,p.Arg761His, 692del, p.Arg653His y p.Arg408Gln en el gen MEFV
• Detección de las mutaciones p.Glu148Gln, p.Glu167Asp y p.Thr267Ile en el gen MEFV

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Bibliografía

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